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治疗乙肝(HBV)我们应该做些什么
治疗乙肝(HBV)我们应
该做些什么?
Stephen Locarnini教授
维多利亚传染病参考实验室,
世卫组织乙型肝炎区域参考实验室董事
维多利亚北墨尔本,3051
澳大利亚
演讲提纲
1. 乙肝病毒学
2. 当前治疗面临的挑战
3. 我们能否治疗乙肝?
4. 未来展望及发展
根除
? 相当于将病毒从地球上灭绝。例如:天花(
接种)
? 相对于
治愈
? 等同于感染宿主清除病毒。例如:丙型肝炎
(治疗)
对乙型肝炎:是的,它可以根除
可能治愈
乙型肝炎:
分子发病机制
? 乙肝病毒通过前基因组RNA的逆转录反向复制其DNA基因组
? 乙肝病毒不是一般的肝细胞病变
? 建立持续性感染需要前核心蛋白/大三阳
? 宿主的免疫反应(一般不足和/或适当的)造成慢性乙型肝炎的肝脏疾
病
? 两个治疗方法:
? (1)直接抗病毒药物:拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替
诺福韦
? (2)免疫调节:干扰素α和胸腺肽
运用HBV的策略,以确保持久性
1.大三阳
s 可溶和分泌蛋白
s 耐受原[母婴传播]对于持续感染至关重要
s 可能的先天性和获得性免疫调节功能
s [挫伤宿主对感染病毒的肝细胞作出的免疫应答]
s HBV复制的前核心蛋白调控水平
s 过量的空病毒颗粒(诱饵质粒:抗前S1蛋白)
2.乙肝表面抗原
s 22 nm的颗粒和长丝:过量生产(诱饵质粒:抗HBs蛋白)
s S转移病毒体的抗-HBs中和(42nm型)
3. HBV cccDNA
s 主要转录模板
s 拓扑异构体物种
s 变量半衰期
s 抵抗式核苷类似物治疗
2. 当前治疗面临的挑战
? 如果使用低耐药基因屏障NAs,耐药性是一个严
重问题
? 长期的NAs治疗( 3年)影响患者的依从性,
通常对HBsAg水平影响不大
? PEG-IFN拥有剧毒 [发展的RGT规则]
措施 目标 试剂
HBV life cycle HBV Pol TAF
Viral entry Myrcludex-B
cccDNA Zinc finger nucleases cccDNA conversion
inhibitors
mRNA transcription/ stability Zinc finger proteins Epigenetic silencers
RNA silencing
-Antisense OGNs
-Ribozymes
-RNAi
Viral assembly HAPs Phenylpropenamides
HBV antigen secretion REP 9AC’ Small molecule inhibitors of HBsAg secretion
e.g. glucovirs
e.g. triazolo-pyrimidines
Immuno-therapeutic PegIFN-λ1a (IL29)
Cytokines rIL-7 rIL-21
TLR agonists TLR7 (GS-9620)
Therapeutic vaccines Adeno-virus approaches
(TG1050)
Tarmogen
(GI-13020)
Blocking
T cell inhibitory receptors
Anti-PD-1 moAB
(BMS936558)
Anti-PD-L1 moAb (BMS936559)
Intrahepatic blocking of
suppressive cytokines / regulatory
T cells
TGF-β
inhibitors
T reg depletion (e.g. α-CD25, daclizumab)
新的治疗方法:未来发展
CCC DNA
HBV RNA
transcripts
DNA
repair
MINICHROMOSOME
Attachment and
Penetration
uncoating
core proteins
envelope proteins
S, M, L
Golgi
complex
Release
HBV polymerase
protein
pregenomic RNA
Nucleus
nucleus
transport to cell
O-
5 ’ Cap (A)n 3 ’
Tr
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