点击下载演示文件.ppt

肝损伤疾病抗炎保肝治疗的重要性及甘草酸制剂研究进展 18α－甘草酸和18β－甘草酸存在多个手性碳，但只有C－18位手性碳原子构型不同，由此产生立体差异性 减少用药剂量 使量-效关系简单化 避免由非活性异构体所引起的副作用 第四代甘草酸制剂 甘草酸家族最新一代——天晴甘美 异甘草酸镁肝脏靶向性高 异甘草酸镁抑制肝脏非特异性炎症因子， 有效抑制肝脏炎症 D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤：具有防治作用，能明显阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，并促进肝细胞再生 四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤：具有治疗效果，改善CCl4引起慢性肝损伤大鼠的肝功能，减轻肝组织炎症活动度及纤维化程度 Gal/FCA诱发小鼠免疫性肝损害：有明显保护作用，降低血清转氨酶及血浆NO水平，使肝组织损害减轻，提高小鼠存活率 本试验中100mg剂量组有1例发生不良反应，不良反应发生率为1.79％，表现为恶心呕吐，停药后好转，余2组未见不良反应发生，三组间比较未见明显差异 异甘草酸镁注射液100mg和200mg剂量可安全用于治疗伴有ALT升高的各种 慢性肝炎，200mg剂量组疗效好于100mg剂量组 假性醛固酮症： 天晴甘美在Ⅱ期，Ⅲ期临床研究中均未出现， 美能对照组出现两例血压升高、两例头晕 其他不良反应三组没有差异 公元一世纪,甘草始载于的《神农本草经》，列为上品，有通经脉、利血气、解百毒、调和诸药之功。 1945年，荷兰学者Revers 首先报道甘草治疗胃溃疡有良 效，从此甘草成为中外学者关注的焦点 1948年甘草酸是甘草的有效成分被发现,经过吸附提取，制成甘草甜素片（甘草酸单钾/单氨盐/单钠盐），成为第一代的甘草酸制剂，用于呼吸道炎症、溃疡 病、皮肤病等多领域治疗 60年代初，英国发明甘珀酸钠，广泛用于治疗胃溃疡 作为第一代甘草酸制剂的甘草甜素片问世后，因其口服利用度低,要静脉给药，副作用明显等缺点需要改进。经过进一步化学及制剂研究，复方甘草酸苷（强力宁、强力新、SNMC），主要成份是β体甘草酸单铵盐， 1988年在中国上市 然而强力宁在体内全身分布不够合理，且在在脂肪中有蓄积，副作用较大。临床需要抗炎作用更强，肝脏靶向性更强，副作用更小的甘草酸制剂。 随着研究的深入，学者们对甘草算混合物中含量较少量的α体甘草酸产 生了浓厚的兴致 经系统的植物学、物理化学、生物药剂 学及药理学实验证实：由于α体与β体分子构象不 同，α体具有亲脂 性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、副作用低等优点。 1994年，第三代甘草酸制剂甘利欣（ α体甘草酸二铵盐）终于问世 通过对天晴甘美作用于慢性肝损伤小鼠花生四烯酸的影响试验发现，天晴甘美可抑制多种炎症因子，通过调节细胞免疫功能来达到保护肝脏的作用。 第二代甘草酸制剂 1988年：经过进一步化学及制剂研究及改 进，复方甘草酸苷在中国上市 ?主要成份是β体甘草酸单铵盐 ?用于肝炎及皮肤病治疗 ?疗效较好 第三代甘草酸制剂 1994年：第三代甘草酸制剂（α、β体甘草酸二铵盐，甘利欣 ）问世，以后有了不同的剂型，在我国临床应用十分广泛。 2005年：经过国家SFDA批准，异甘草酸镁（α体甘草酸镁）上市。 通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美 天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合 肝脏靶向性更高，作用更快 多重保肝机制 更有效地防治各类肝损伤 研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 《中国药房》 20 睾丸 0 40 60 80 肺 脑 心 肝 胰 脾 胃 小肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 % 天晴甘美 美能 18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。 茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29 *p0.01 异甘草酸镁可诱生内源性的GSH， 防治肝损伤 * * * p0.05 姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 《中国临床药学杂志》 不同浓度异甘草酸镁作用于肝星状细胞株 具有抑制其增殖的作用 陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。 待发表结果 不同浓度异甘草酸镁作用于原代肝星状细胞 具有抑制其增殖的作用 陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。 待发表结果 不同浓度异甘草酸镁作用于肝细胞 具有促肝细胞增殖的作用 陈蔚华，陆伦根，曾民德，等。 待发表结果 异甘草酸镁对各类肝损伤模型的保护作用 ?药代试验：符合二室模型 ?药耐试验： 　?单剂量：安全性高和耐受性好 　?多剂量：安全性高和耐受性好 ?器官分布： 以肝脏为主，其次为肠和肺，具有靶向性 ?代谢途径 ?经胆汁排泄 ?有肠肝循环的过程，可以维持在肝脏中的较高 浓度