第49章抗恶性肿瘤药Chapter49AntineoplasticDrugs.ppt

抗恶性肿瘤药Antineoplastic Drugs Cell cycle 抗代谢药 (antimetabolites) （一）叶酸拮抗药 甲氨蝶呤 Methotrexate 【药理作用与机制】 竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate, FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。 【体内过程】 小剂量口服吸收较好； 分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等； 不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞； 主要以原形经肾排泄。 【临床应用】 急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病； 小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等； 同种骨髓移植和器官移植。 【不良反应】 常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等； 肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度； 肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高； 肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀； CNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等； 禁忌证：孕妇禁用。 抗代谢药（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶 Fluorouracil 尿嘧啶 氟尿嘧啶 【药理作用与机制】 在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡 【药理作用与机制】 在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）的作用下生成巯嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黄嘌呤核苷酸，硫代次黄嘌呤核苷酸可竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸（IMP）转变为腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP），并和腺苷酸一样可以负反馈抑制嘌呤的从头合成。 【药理作用与机制】 嵌入DNA分子 与细胞膜结合 脂质过氧化作用产生氧自由基 【体内过程】 Daunorubicin和doxorubicin 需静脉给药； 可以与血浆蛋白结合并广泛分布于各组织，但不能进入CNS； 经肝脏代谢，主要由胆道排泄，也可经肾排泄。 Epirubicin较易在肝脏进行葡萄糖醛酸化作用而失活。 Idarubicin的脂溶性较高。 【临床应用】 Daunorubicin：急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病。 Doxorubicin：具广谱抗肿瘤活性。用于血液系统恶性肿瘤，特别是急性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤；也用于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌等实体瘤。 Epirubicin：与doxorubicin相似。 Idarubicin：急性粒细胞白血病的一线治疗，急性淋巴细胞白血病的二线治疗。 Mitoxatrone:急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等 【不良反应】 心脏毒性是不可逆的最严重的不良反应，其他有骨髓抑制、胃肠道反应和脱发等。 Daunorubicin的心脏毒性和骨髓抑制最为严重； epirubicin的不良反应均比doxorubicin轻； idarubicin骨髓抑制严重，有时可见心脏毒性； Mitoxatrone较少发生心脏毒性，可见骨髓抑制和胃肠道反应。 影响DNA结构与功能的药物（一）烷化剂 双功能基团烷化剂：氮芥类、亚硝脲类、塞替派和白消安 分子上有两个烷化基团，可与细胞内各种功能基团发生烷化反应。DNA分子双链或单链上鸟嘌呤N-7的烷化可引起DNA链内、链间或分子间的交叉联结，阻碍DNA的复制，并使细胞的有丝分裂受到破坏。也可引起碱基脱失或DNA链的断裂，或复制时碱基配对错误。 单功能基团烷化剂：非典型烷化剂如达卡巴嗪和甲基苄肼 分子上仅有一个烷化基团，不能使DNA链交叉联结 ? 氮芥类： 氮芥 Mechlorethamine 化学性质非常不稳定，必须在静脉注射前配置成水溶液。给药后迅速离开血液，分布无选择性，首先接触的组织摄取药物最多。 在体内经胆碱的摄取过程进入细胞，形成活性中间产物而发挥烷化作用。 常见不良反应有严重的恶心和呕吐、骨髓抑制及脱发。静脉注射时外渗会引起严重的组织损伤。 主要用于MOPP方案（mechlorethami