化學药物原料药制备工艺李眉.pptVIP

;一. 概 述;(一)原料药的概念;;(二) 国内外原料药的注册管理方式;;;;;;国内原料药药学资料的要求;国外(欧美、加拿大等)---;DMF资料的要求;药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）;药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分）;DMF公开部分 生产方法概要;DMF保密部分 生产方法的详细描述;DMF保密部分 发酵工艺;DMF保密部分 植物提取;结构解析及确证;理化性质;杂质研究;原料药质量控制;;无菌API的其它要求;药物主控资料统计资料;加拿大卫生部DMF系统优势;药品主控文件主要不足;;COS/CEP的资料要求;－ 杂质 － 溶剂 － 两批产品的质检报告 － 其他技术要求（粒度、晶型等） － 无菌、细菌内毒素（热原） － 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件） · COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）的限度;COS/CEP资料的特点;;CTD的背景介绍;;总目录;编号系统;申请文件的构成;;模块2部分;编号系统: M2;;模块3部分;模块M3;模块4部分;模块5部分;;重点专注之一: 原料药质量研究综述;重点专注之二: 原料药质量研究;;; 生产工艺的文字描述，并包括设备、操作参数的说明。按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）。 如有备用生产工艺，应同样进行描述。 生产批量和产率 给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。 返工 应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作;对于微生物发酵产品应提供下列信息:;从粗发酵提取物到药物提取前的纯化和修饰反应的设备流程图 细胞培养和发酵的工艺描述(包括原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量,详细的操作规程描述等) 工艺中使用的溶剂 中间体和原料药的返工说明(包括详细的理由分析,各程序描述);3.2.S.2.3 物料控制 生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等的名称,注明各自的使用工序。确认关键物料 ; 物料规格和检测方法:阐明这些材料的质量控制信息(检测方法); 有关重要起始物料信息，包括生物源性材料,如培养基的成分符合其质量标准的证据; 生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等 。 ;对于微生物发酵产品还应提供下列信息:;3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。 关键步骤举例： ●多种物料的混合的步骤； ●相变化和相分离的步骤； ●温度和pH需着重控制的步骤； ●引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤； ●向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤； ●最终纯化步骤; ●混批。 中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制一致。;3.2.S.2.5 工艺验证 关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。 ;3.2.S.3 结构表征 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度;3.2.S.3.2 杂质 无机杂质 ---重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质 有机杂质 ---按表格列出已鉴定的杂质 ---连续3个批号的杂质分析结果 ---杂质的定性(化学名称，化学结构，来源等) ---质量标准对于杂质的控制能力 ---杂质的限度(总杂质、单个杂质等) 残留溶剂 ---生产过程中所使用的溶媒的名称,溶媒的去除 ---残留溶剂的分类,检测方法,限量等,并提供分析方法验证资料 ----提供连续3个批号产品的检测结果 ;3.2.S.4 原料药控制 3.2.S.4.1 质量标准 提供该原料药的质量标准。 3.2.S.4.2 分析方法 质量标准中用到的分析方法的详细描述。 3.2.S.4.3 分析方法验证 如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。包括:专属性，线