微生物药物的筛选与生产.pptVIP

微生物药物的筛选与生产;主要内容;1;微生物药物的定义与分类;微生物药物的定义与分类;微生物药物分类举例;微生物药物产品分类;微生物药物的发展; ;　 Louis Pasteur 　　法国人，开创了微生物技术的新时代;抗生素时代的开创——青霉素发现的前后（1916~1940年）;抗生素时代的开创——青霉素的发现;青霉素发现者Alexander Fleming;抗生素时代的开创——实现青霉素工业化生产的主要贡献;反应器放大;链霉素发现者Worksman;表1-1 早期发现并在临床应用的一些重要的抗生素品种;粘菌素;抗生素的发展;其他抗生素的发展;抗生素发展的黄金时代 ;从抗生素到生理活性物质的发展;半合成抗生素的发展;半合成抗生素的发展;微生物药物目前的分类; ;微生物药物的最新组成—已经用于临床的3-羟基-3-甲基戊二酰CoAHMG-CoA还原酶抑制剂;微生物药物的最新组成—已经用于临床的alpha-葡萄糖苷酶抑制剂;微生物药物的最新组成—已经用于临床的免疫抑制剂;微生物药物的最新组成——其他一些已经用于临床的微生物药物;2;放线菌（链霉素四环素；红霉素等） ;微生物学 ·样品的采集 ·各种各样菌种的分离 ·发酵培养以增加代谢产物多样性 ·再次发酵 ·提高目标物的产量 ·菌种分离;次级代谢类药物的特点;当前微生物药物筛选的主要途径;1、扩大微生物来源寻找微生物新药——产生菌是微生物药物之本，受到普遍重视;扩大微生物的来源;; 我国地域辽阔，微生物资源丰富，结合极端微生物的独特基因资源，进行DNA shuffling，发现具有工业应用价值的新酶。;稀有放线菌是产生微生物新药的重要源泉;产生菌的来源;;举例; 小单孢菌产生强效的抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的寡糖类抗生素ziracin;黏细菌一类值得关注的微生物新资源;从植物内生菌中筛选微生物新药;从植物内生菌中筛选微生物新药 ;丰富的海洋微生物资源;1985年以来日本从海洋微生物中发现的新抗生素;Pencillium waksmanii;富集的三种方案：;定向培养的富集方法;平皿反应快速检出法——定性或半定量 纸片培养显色法 透明圈法 变色圈法 生长圈法 抑制圈 ;饱浸含某种指示剂的固体培养基的滤纸片变色圈 ;琼脂块培养法筛选抗生素产生菌程序;高通量筛选(High ThroughputScreening);2、通过化学改造寻找效果更好的微生物药物 ;化学修饰的目的—①扩展抗菌谱的修饰;;化学修饰的目的——②增强抗菌活性的修饰;化学修饰的目的——②增强抗菌活性的修饰;;化学修饰的目的——③克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性） ;;化学修饰的目的——③克服耐药性的修饰（消除钝化酶作用基团）;;④改善药物动力学性能的修饰;消除四环素分子中不稳定部分;消除红霉素分子中不稳定部分;延缓消除半衰期的修饰;直接向鼠脑中注入碳青霉烯引起痉挛的ED50 碳青霉烯 间歇性痉挛 强直性痉挛 亚胺培南(Imipenem) 11 μg/鼠 17 μg/鼠 培尼培南(Penipenem) 29 41 比阿培南(Biapenem) 300 300 ;井冈霉亚基胺A的结构修饰;井冈霉烯胺的结构修饰;valienamine;生物催化氨基环多醇类化合物生产糖苷酶抑制剂药物;常见的微生物源氨基环多醇类物质;;;;Oligostatins (寡制糖菌素);Trestatins; ;卡那霉素 ;庆大霉素;阿泊霉素;紫苏霉素;氨基环醇类化合物的应用;治疗糖尿病;Acarbose;vglibose;含有氨基环醇结构的化合物;微生物裂解井冈霉素制备氨基环醇类物质;O-β-D-(Glucose);微生物转化井冈霉素生产井冈霉亚基胺的研究; 从蜜蜂中提取出B-glucosidase, 进行酶解井冈霉素的研究，研究了不同底物浓度，产物浓度对转率的影响。同时研究的酶解井冈霉素的水解过程。;井冈霉亚基胺A的生物结构修饰;糖苷井冈霉亚基胺A的生物催化合成;井冈霉亚基胺在不同的C位上接上葡萄糖后，其对海藻糖酶的抑制能力不同 ;井冈霉亚基胺A的组合衍生;井冈霉亚基胺A的生物催化降解;Purification and characterization of the glucoside 3-dehydrogenase;Degradation of acarbose and its derivatives by microorganism;hy