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遗 传 学 论 文 所 在 学 院： 化学与生物工程学院 专业名称： 生物工程 0901 论文名称： 表观遗传学发展研究综述 作 者： 张春丽 学 号： 200938090109 2011年12 月 15 日 表观遗传学发展研究综述 摘要：表观遗传学是研究没有DNA序列变化但能产生可遗传的基因功能变化的学科，它和遗传学既相互区别、彼此影响，又相辅相成，其机制主要涉及DNA共价修饰、蛋白质共价修饰、染色质重塑和非编码RNA的调控等。本文就它的产生、机制及生物学意义进行了综述。 关键词：表观遗传学；DNA甲基化；组蛋白修饰；染色质重构；非编码RNA 表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。 1.表观遗传学的形成和发展 早在1939年，Waddington就提出了epigenetics一词，并指出表观遗传与遗传是相对的，主要研究基因型和表型的关系[1]。1975年，Holliday针对epigenetics提出了更新的系统性论断[2]，他认为，表观遗传学不仅在发育过程，而且也在成体阶段研究可遗传的基因表达改变，这些改变不涉及DNA序列改变，可以通过有丝分裂和减数分裂在细胞和个体世代间传递，是非DNA序列差异的核遗传。因此，可以认为基因组含有一类表观遗传学信息，它决定了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。 表观遗传学是近年来生命科学的重大发现和研究热点之一，目前，该学科已进入主流生物学，推动了遗传学的新发展，并成为一个独立的分支学科。它的发现改变了人们对基因组的单一认识，即基因组序列不仅包含遗传信息，而且其修饰也可以记载遗传信息。 2.表观遗传学的机制 表观遗传学补充了“中心法则”忽略的2个问题：①哪些因素决定了基因的正常转录和翻译；②核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。表观遗传信息可通过控制基因的表达时间、空间位置和表达方式调控发育过程及各种生理反应。所以．许多用DNA序列不能??释的现象，通过表观遗传学的研究找到了答案。 表观遗传改变从以下3个层面上调控基因的表达，DNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态；蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控；非编码RNA的调控：RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控，如RNA干扰(RNA interference,RNAi)。表观遗传学研究包括DNA甲基化、染色质重塑、非编码RNA调控、蛋白质共价修饰4个方面，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的。 2.1 DNA甲基化： DNA甲基化是基因组DNA表观遗传修饰的一种主要形式，是调节基因组功能的重要手段。它是由DNA甲基转移酶催化s一腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转变为5一甲基胞嘧啶(mC)的反应。体内甲基化状态有3种：持续的低甲基化状态，诱导的去甲基化状态，高度甲基化状态。DNA甲基化影响到基因的表达，与肿瘤的发生密切相关，DNA低甲基化可能通过提高染色体的不稳定性来促进肿瘤的形成[3]。把癌基因组学与表观遗传学的研究结合起来，是癌症研究的发展趋势。 2.2染色质重塑： 染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排列。它改变了核小体在基因启动子区域的排列，增加了基础转录装置和启动子的可接近性，调控基因表达。染色质重塑的发生和组蛋白N端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白H3和H4的修饰[4]。修饰直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和DNA作用的结合位点[5]。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA的复制和修复的异常相关，这些异常可以引起生长发育畸形，智力发育迟缓，甚至导致癌症。 2.3 非编码RNA调控： 核酸中编码部分对基因表达发挥重要的作用，功能性非编码RNA也在基因表达中发挥重要的作用。根据大小有长链非编码RNA和短链非编码RNA之分。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用，短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控，其可介导mRNA的降解，诱导染色质结构的改变，决定着细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。常见的短链RNA为小干涉RNA(sho