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PAGE  PAGE 50 附录 APPENDIX 药物生物信息学 PHARMACEUTICAL BIOINFORMATICS 治疗药物概述 Section 1 Introduction to therapeutic drugs 一、疾病和代谢途径的关系 人体内DNA、蛋白质、激素、离子等都在进行新陈代谢，但不同物质的稳态浓度(steady-state level)和代谢速度(metabolism rate)差异很大。如肾上腺素作用于肝细胞后很快生成环腺苷酸(cyclic adenosine mononucleotide，cAMP)，但cAMP又很快被环核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterase，PDE)水解失去活性，故胞内cAMP稳态浓度很低。相反，脂肪组织内的脂肪含量高，其脂肪分解和合成代谢的速度变化也小得多。cAMP对细胞生理活动有很强且快速的调节作用，需对其稳态水平进行精确控制；脂肪作为储备能源物质含量高且其含量不需精确控制。因此，人体生理活动需有效控制各种物质的新陈代谢，其中不同作用的物质其代谢速度和控制精度也不同。 体内物质代谢都有对应的代谢途径(metabolic pathway)，且常由物质转运载体、(系列)酶、所需原料等组成，每条代谢途径都有关键成分控制其进行速度。体内任何物质的完整代谢途径不可逆，但人体物质代谢可由多组织协同完成，某个组织或细胞可只完成一部分代谢过程。例如，很多细胞都可快速水解cAMP而精确控制胞内cAMP的稳态浓度，但cAMP彻底分解则需血液、肝脏和肾脏等参与。尽管任何物质的合成和分解代谢都对维持其稳态水平有贡献且大部分酶催化反应可逆，但体内任何物质合成和分解的代谢途径有区分，否则其稳态水平将由反应的热力学而不是代谢速度控制。另外，不同器官、组织、细胞功能不同，对不同物质的需求和维持其稳态的贡献也不同；随生长发育或生理节律变化，人体整体或局部对物质的需求也有变化，体内物质的局部稳态水平也应呈现对应的变化。因此，讨论疾病相关代谢途径时，既要将体内任何物质的合成和分解代谢途径、整体和局部对特定物质的需求等分别考虑，又要将它们紧密联系为整体考虑。所讨论物质代谢途径通常只是其完整代谢途径的一部分，有时对特殊物质的代谢途径可简单到只含一种蛋白质和一种小分子物质。 另一方面，在细胞内外都有各种物质通过相互作用传递信号调节细胞的生理活动，这些物质及其相互作用组成的系统称为信号通路(signaling pathway)，启动信号传递过程的物质可来自胞外或胞内。信号通路中的物质对细胞生理活动有很强的控制作用，故其含量及活性需精确控制。细胞对不同信号通路响应速度相差很大。作用于细胞后产生效应快的大部分胞外信号可诱导胞内产生新的信号分子，例如肾上腺素作用于肝细胞产生的cAMP等，即第二信使(secondary messenger)。信号通路中蛋白质等大分子物质的从头合成受到生物化学机制限制不可能很快，其通常通过化学修饰与其他分子相互作用，如变构效应（allosteric effect）等方式快速调节其活性。作用于细胞后产生效应较慢的信号通路中，小分子物质仍参与对应的代谢途径但含量控制较精密，而此类信号通路中蛋白质等大分子物质的含量也类似于小分子物质主要通过合成和降解进行调节。信号通路涉及细胞外成分时常需膜受体。信号通路本质上仍属于代谢途径，只是其关键成分的活性控制方式更精密，且其生物学意义不是控制信号通路中物质自身的含量而是通过信号传递控制其他代谢途径中物质的含量和细胞的生理活动。多数信号通路下游成分较多，对细胞生理活动影响广泛。也正是因为如此，细胞、组织、器官和个体才需要精确控制信号通路中各种成分的含量和活性，以维持整体的协调性。 在疾病发生过程中有的物质启动或促进疾病发生，有的物质阻断或抑制疾病发生，人体疾病发生主要是由生命活动过程中重要物质(包括水)的整体或局部代谢失衡(其中，部分疾病是基因表达缺陷造成的对应代谢功能缺失造成)，或对应的信号通路调节失衡所引起。例如，各种原因造成炎症介质(inflammatory mediator)释放过多而引起疼痛、不同原因引起肿瘤基因活跃表达使细胞生长失控、外部物质供应不足造成营养不良、未知原因造成淀粉样蛋白质大量聚集而诱发老年性痴呆(Alzheimer Disease, AD)、胰岛功能不足导致胰岛素分泌降低造成糖尿病(diabetes)等。尽管有些疾病诱因还不明确，但可相信它们直接或间接诱因还是某个或某些特定物质的代谢失衡。因此，干预体内代谢途径和信号通路以维护体内环境的相对稳定是药物治疗的根本目的。 二、代谢途径与信号通路的干预和药物作用模式 药物在体内的作用主要是直接或间接地使体内引起病理