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第 PAGE 6页—共 NUMPAGES 6页 急性毒性研究技术指导原则 北京市医疗机构制剂急性毒性研究 技术指导原则 一、概述 急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。该研究用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供安全性参考信息。 本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的急性毒性试验研究。 二、一般要求 急性毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。 研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。 试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。 三、基本内容 制剂的开发背景和研究基础各不相同，在急性毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。 （一）试验项目的选择 1.制剂注册申请 （1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行急性毒性研究： ①根据中医药理论组方； ②处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ③处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ④处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史； ⑦能提供可靠的临床安全性资料。 （2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行急性毒性试验。 （3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可以免报急性毒性研究资料（缓释、控释制剂除外）。否则，应按临床拟用途径比较改变前后的急性毒性反应。 （4）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。 2.制剂补充申请 （1）增加中药制剂的功能主治（需延长用药周期或者增加剂量者）、增加化学制剂的适应症，应当提供急性毒性试验资料及文献资料。 （2）变更制剂使用剂量，应当提供急性毒性试验资料或文献资料。 （3）变更制剂规格，此类变更若引起药用物质基础的明显改变，或对制剂的吸收、利用可能产生明显影响，根据需要提供急性毒性试验资料或文献资料。 （4）变更制剂的辅料，此类变更若对药用物质基础或对制剂的吸收、利用有影响，根据需要提供急性毒性试验资料或文献资料。 （5）变更制剂的配制工艺，如果其配制工艺的改变已改变药用物质基础的，应当按临床拟用途径比较改变前后的急性毒性反应。 （6）替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态药材，若替代药材为毒性药材，或者被替代的药材在处方中处于主要地位的，应按临床拟用途径比较改变前后的急性毒性反应。 （7）补充完善制剂说明书安全性内容，需提供急性毒性试验资料或文献资料。 （二）受试物 中药制剂：受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。 化学制剂：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或配制样品质量和安全性的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。 （三）实验动物 一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。 动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。 1.种属 一般采用1～2种种属的实验动物进行。 2.性别 通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。 3.年龄 通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。 4.体重 动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。 5.动物数 根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。 （四）给药途径 通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。 经口给药前动物一般应禁食（不禁水）12～16小时。 （五）方法选