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课程考核;FLS Lecture 6 Prions;Date;Prion 疾病(prion disease)  疯牛病(Bovine spongiform encephalopathy, BSE) 克雅病(Creutzfeldt-Jacob disease, CJD) ;Stanley B. Prusiner The 1997 Nobel Prize winner in Physiology or Medicine for his discovery of Prions - a new biological principle of infection.;Prion的生物学特征 Prion的传染性与遗传性 Prion疾病的发病机制与病理变化 Prion疾病的临床表现 Prion疾病的实验室检查 Prion疾病的治疗及预防;FLS 6-1 Prion的生物学特征;Prion理化性质； Prion具有非常的理化特性，能使核酸失活的物理方法(如煮沸、紫外线照射、电离辐射等)和化学方法(如核酸酶、羟胺、锌离子作用)对其均无影响，Prion感染后的提纯制备物亦测不到核酸，但许多蛋白质变性剂可使其感染性不可逆地失活。因此，Prion是一种缺乏核酸的蛋白质因子。;Prion生物学特性 Prion是一分子量为33kD～ 35kD的糖蛋白，Prion蛋白(prion protein，PrP)由 254个氨基酸组成(人类PrP为253个氨基酸)。研究发现，PrP存在异构体，既PrPc和PrPsc。PrPc是存在于正常组织的功能还不清楚的糖蛋白，对蛋白酶敏感，不致病，PrPsc分子量为27kD一30kD，对蛋白酶有抗性，是可致病蛋白质。在正常脑组织中只有PrPc，没有PrPsc，而患病大脑中则既有PrPc，又有PrPsc。尽管这两种PrP的氨基酸序列相同，但其立体构象却不一致。PrPcα螺旋高达42％，β片层仅 3％，而PrPsc却相反，α螺旋仅3％，而β片层则高达43％。这种构象的差异导致了化学性质和生物学作用的明显不同。Prion不含核酸，它如何复制，现尚无定论。;Global view of the amino acid sequence of PrP;分子生物学 不论动物抑或人类，Prion由宿主染色体上一个单拷贝基因编码，人Prion基因 (PRNP)位于20号染色体的短臂上，小鼠Prion基因则位于2号染色体上。人PRNP的突变常发生在第32、48、56、72位密码子处，多为重复片段的插入或点突变，突变的结果是使Prpc分子转变成PrPsc。;What does normal PrP do?;FLS 6-2 Prion的传染性与遗传性;Prion不仅有传染性，而且有遗传性。;;FLS 6-3 Prion疾病的发病机制与病理变化;Prion病的发病机制尚不明确，目前认为，Prpc转化为Prpsc是Prion病发生的基本条件，Prpsc的蓄积是Prion病产生的始动环节。一般认为，Prion是通过免疫细胞，包括淋巴细胞和树突状细胞，被运输到网状内皮系统，如脾脏。但认为Prion从网状内皮系统到中枢神经系统不可能由淋巴细胞完成，因为淋巴细胞通常是不能穿过血脑屏障的，而是类似于狂犬病毒和疱疹病毒，Prion经周围神经途径侵入中枢。 所有Prion疾病都具有类似的神经病理变化，包括弥漫性神经细胞丢失、反应性胶质细胞增生、淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成，这些变化使得病理切片上观察到的脑组织呈海绵状改变，故此类疾病亦称为“传染性海绵状脑病。大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩，CJD的海绵状变性区域十分广泛，可以发生在中枢皮层、豆状核、尾状核、丘脑、海马、脑干和脊髓。; 1997: Stanley Prusiner proposed a link between kuru, CJD, scrapie and BSE. -Proposed that “prion” was responsible for spongiform manifestations in BSE-infected patients DEFINITION: PRION = Proteinaceous Infectious Particles Prion protein exists in two forms: PrPc vs. PrPsc;Date;PrPc;Prion folding model as link between chemistry and biologyWhat do folding rates and equilibrium constants mean?;One protein: Two structures;No