晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述.doc

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-05 12:49来源： HYPERLINK / 丁香园作者：张波 字体大小 -|+ 曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC?被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了?NSCLC?患者的预后。 带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月 17 日 Kumarakulasinghe 等在 respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。 肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在?2014?年，预计将有?224210?名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期?NSCLC?只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。?这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于?20%?的反应率和?8-10?个月的中位生存期。 随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致?NSCLC?的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖于单一的癌基因表达”这一观点。具体到?NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。 肺腺癌作为占据?NSCLC?总数?50%?以上的大户，是最常见的组织亚型。这样分型的意义在于，随机试验结果表明，非鳞状?NSCLC?使用铂?-?培美曲塞效果优于铂?-?吉西他滨。肺腺癌可以根据相关驱动基因突变进一步细分成更多的亚群（图?1）。截止目前，这些驱动基因包括?EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET?基因突变和?ALK，ROS1?和?RET?基因重排。 鳞状细胞癌在?NSCLC?中排名第二，大约占?20-30%?的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR?基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体?-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体?2（DDR2）基因突变和?PI3KCA?基因的扩增和突变比较常见（图?1）。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。 图?1.?非小细胞肺癌遗传变异的简要情况 EGFR?突变 EGFR?又叫?HER1?或者?ErbB1，是?ErbB?受体家族四大成员之一。EGFR?过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如?ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在?NSCLC?的研究中，EGFR?一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子?EGFR?酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的?NSCLC?患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的?EGFR TKI?则在此基础上有了长足的发展。 回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量?/?无吸烟史等临床特点可以增加?EGFR TKI?治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21?号外显子突变（最常见的是?19?号外显子的缺失和?21?号外显子上的?L858R?位点突变）能编码出大量?EGFR?酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的?45%?和?40%。 另外还有?18?号外显子的突变及?20?号外显子的插入突变，占总突变情况的?5%-10%。18?号外显子的突变能增加?EGFR TKI?的敏感性，而?20?号外显子的突变却会导致?EGFR TKI?原发耐药。EGFR?突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有?15%?的白种人和?30-50%?的东亚人拥有?EGFR?基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达?50-60%。 多项研究表明，对于初发的敏感性?EGFR?突变的?NSCLC?患者，应用?TKI?治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的?NSCLC?患者，吉非替尼效果优于紫杉醇?+?卡铂的化疗。 但对于?EGFR?野生型患者，TKI?治疗效果并不理想，1.5?个月的?PFS?完败于化疗组的?6.5?个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有?EGFR?基因突变患者的?ORR?和?PFS。这些研究为晚期NSCLC?的合理