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药物化学 第 PAGE \* MERGEFORMAT 69页 药物化学笔记 {2} 第十一章　抗肿瘤药物 掌握分类：按机制和来源分5类　　1.烷化剂　　2.抗代谢药物　　3.抗肿瘤抗生素　　4.植物药有效成分　　5.金属配合物　　　　 第一节　烷化剂 　　按结构分4类　　1.氮芥类（烷基化部分、载体部分）　　2.乙撑亚胺类　　3.磺酸酯及多元醇类　　4.亚硝基脲类　　　　一、氮芥类　　β-氯乙胺化合物　　例：环磷酰胺　　　　烷基化部分：关键药效团　　载体部分：改善吸收分布等动力学性质 　　（一）环磷酰胺　　　　化学名：P-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷–P-氧化物一水化物　　1.性质：　　①水溶解度不大　　②磷酰胺基不稳定，水溶液加热易分解，??溶解后短时间内用　　2.特点：　　①是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低　　②体外无效，活化部位在肝脏　　③在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物　　④在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小　　抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛　　（二）异环磷酰胺　　　　1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上　　2.与环磷酰胺相同是前药　　3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性 主要毒性位骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿道出血等，须和尿路保护剂美司纳一起使用 　　（三）美法仑　　　　结构包括：氮芥和苯丙氨酸　　选择性高　　　　二、乙撑亚胺类　　脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用　　　　代谢生成替哌发挥作用，是前药　　对酸不稳定，不能口服，膀胱癌首选 把塞替派的S原子换成O原子，就是替派　　　　三、亚硝基脲类 1、卡莫司汀　　　　化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲　　1.作用特点：　　β-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等　　2.化学性质：　　酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳 2、司莫司汀：P379 有一个甲基环己基，药物的分子量小，脂溶性大 　　　　四、甲磺酸酯及多元醇类　　　　化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯　　作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使C－O键断裂，发生多种反应　　化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃　　治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄　　　　五、金属配合物抗肿瘤药物　　（一）顺铂　　　　化学名：（Z）-二氨二氯铂　　（E）反式，无效　　化学性质：　　1.黄色粉末、室温稳定　　2.水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式　　3.加热170度转化反式，270度分解成铂　　用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药　　（二）卡铂（书上无）　　　　环丁二羧酸　　第二代铂配合物　　作用类似毒性低　　（三）奥沙利铂　　　　第一个手性铂配合物　　结肠癌　　　　 第二节　抗代谢药物 　　机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡　　以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计　　生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性　　经典的例子：尿嘧啶的5位H，用电子等排体F代替，代谢拮抗　　　　分三类：嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类　　　　一、嘧啶类抗代谢物　　两类：尿嘧啶、胞嘧啶　　（一）尿嘧啶类抗代谢物　　1.氟尿嘧啶　　　　化学名：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮　　化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环　　实体癌首选　　2.氟铁龙（新）即去氧氟尿苷　　　　体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药　　3.卡莫氟　　　　酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药 　　（二）胞嘧啶类拮代谢物　　1.盐酸阿糖胞苷　　　　化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐　　　　　　作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用　　主治白血病　　2.环胞苷（书上无）　　　　合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环　　3.吉西他滨　　　　糖2位双F，晚期肺癌 用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌 4、卡培他滨：是5-氟尿嘧啶的前体药物p383　　　　二、嘌呤类抗代谢物　　腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分　　1、巯嘌呤　　　　化学名：6-嘌呤巯醇一水合物　　性质