20130615_奥拉西坦的稳定性研究文献综述_10.doc

奥拉西坦的稳定性研究 文献综述 一、药物介绍 奥拉西坦(Oxiracetam)，是毗拉西坦的类似物，化学名为2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酞胺，是一种新的环状GABOB衍生物，最初由由意大利ISF公司于 1974年合成，为新一代脑代谢改善药，其口服制剂和注射制剂分别于1987年和 1990年在意大利首次上市，我国于1991年开始研制，目前已开发上市的制剂有片剂、胶囊、口服溶液、注射液、冻干粉针及大输液等（颜素华等，2010）。 奥拉西坦可促进脑代谢，透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，改善记忆与智能障碍症患者的记忆和学习功能；。适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍（NICOLAUS，1982，刘治军，胡欣，2005）。 二、药理研究进展 奥拉西坦是一种具有多种药理活性的药物。相关实验与临床应用表明，奥拉西坦的药理作用主要有如下几个方面。 改善思维、提高记忆力 大量研究表明，奥拉西坦在各种行为实验中均能改善思维、提高记忆力和学习成绩；能够减少电休克所致的记忆力损伤，拮抗患有原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运，增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶A1的活性，抑制脑磷脂分解，激活酰苷酸激活酶，增加脑内能量储存，提高大脑中三磷酸腺苷( ATP) /二磷酸腺苷( ATP)比值，促使大脑中的蛋白质合成增加（Hlinak，2003，纪立伟，胡欣，2003）。 （2）修复神经系统 奥拉西坦能够降低脑血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，增加脑血流量，减轻缺血再灌注，改善神经营养代谢，促进神经细胞可塑性修复，恢复受损大脑高级皮层功能（方波等，2005）；能激活神经营养因子，促进神经轴索再生，防止神经萎缩，有助于促进损伤后大脑功能的恢复，促进大脑皮质联络纤维突触有可塑性，调动未受损脑组织重组及功能重建，恢复受损的神经功能，提高患者生活质量（田学文等，2005）。 三、毒理相关研究（李荣，2010） 特殊药理学研究表明。腹腔注射奥拉西坦时，小鼠的反应率以及学习能力和记忆力得以提高，大鼠受试的记忆能力和空间定向能力明显提高。大鼠服用奥拉西坦后。苯环丙胺导致的自发性高血压脑卒中的发生率降低，颈动脉和椎动脉阻塞造成的脑电图异常以及中动脉阻塞引起的生物节律异常均得以改善。 奥拉西坦急性毒性试验表明，灌胃给药LD50大于10 g/kg，静脉给药LD20大于2 g /kg。亚急性毒性试验表明，大鼠和狗灌胃给药连续4周每日50、500、3000 mg/kg无死亡，13周每日3000 mg/kg组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生；狗连续静脉注射13周每日25、300、1000 mg/kg对体重和饮食无影响，大鼠连续腹腔注射13周，每日1000 mg/kg组轻微增加肌氨酸酐、胆红素和γ-球蛋白，可增加类脂类和高密度胆固醇。长期毒性试验显示，大鼠灌胃给药连续1年每日120、600和3000 mg/kg，出现软便和饮水量增加。中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少，高剂量组出现尿pH值降低，尿量增加、盲肠、肝、肾重量增加等，上述变化停药后即恢复正常。 奥拉西坦无致突变作用。AmeS试验显示，奥拉西坦不增加沙门氏菌自发回复突变，即不引起基因突变；rec试验显示，奥拉西坦不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应，即不破坏DNA。 四、相关临床评价 奥拉西坦临床主要用于治疗理化因素引起的脑损伤，各种脑缺氧和慢性脑功能不全等。对痴呆、休克、老年性精神衰退综合症(如记忆衰退、适应性降低、老年虚弱和精神活动障碍等)。低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力、工作效率的提高均有一定疗效。 （1）治疗精神分裂认知功能损害 李静等将100例患者随机分为研究组和治疗组，研究组采用利培酮合并奥拉西坦，治疗组仅用利培酮，同时选择100例健康志愿者作为对照组，观察奥拉西坦对慢性精神分裂症患者认知能力和生活质量的影响。结果表明，研究组患者的认知功能!生活质量明显改善，优于治疗组（李静，2007）。 奥拉西坦在提高精神分裂症患者的认知功能、生活质量方面有明显效果。奥拉西坦可促进脑细胞的胆碱功能， 对谷氨酸有关受体具有上调作用，兴奋脑细胞膜上的蛋白激酶 C，还可直接作用于大脑皮质及促进脑组织能量代谢，具有激活、 保护及修复神经细胞的多重作用。从而改善患者的认知功能（王体强等，2002）。 （2）治疗脑出血继发的神经功能缺失 孙小兰等将42例患者随机分为两组，其中治疗组给予奥拉西坦，对照组给予其他常规治疗，以简明精神状态检查(MMSE)及巴氏指数(BI)作为评价指标，观察评价奥拉西坦治疗高血压脑出血患者恢复期记忆与智能障碍的疗效。结果显示，作为智力主要指标的记忆和计