1000138生物藥劑学与药物动力学_第十四章新药的药物动力学研究_1002.ppt

生物药剂学与药物动力学 ; 第十四章 新药的药物动力学研究; 第一节 新药药物动力学研究的内容;二、新药临床前药物动力学研究的基本要求;三、临床前药物动力学的研究内容;1. 平衡透析法 取血浆或血清置透析袋内，悬于含药物的缓冲液中，恒温振荡至 平衡后，分别测定袋内外药物浓度，计算蛋白结合率。 37℃16－48h达扩散平衡 2. 超滤法 取血浆或血清药物混合，恒温振荡，至平衡后，用离心力或加压使溶液中的游离药物透过半透膜，测定超滤前后蛋白质溶液中的药物浓度。3000～10000r/min, 5~15min 3. 超速离心法 4. 凝胶过滤法;四、新药临床药物动力学研究的基本要求与内容;五、药物动力学研究中生物样品的检测方法; 第二节 生物利用度与生物等效性评价; 相对生物利用度Frel= x 100% 绝对生物利用度Fabs = x 100%;具有以下一些性质的药物制剂容易出现生物利用度差异;1、药剂等效性 相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。 具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效剂。 2、生物等效性 药物临床疗效、不良反应与毒性一致。 3、两者的区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。 ;二、生物利用度的研究方法;两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同;如果两制剂的消除速率常数不同，则：;2. 尿药数据法;三、生物利用度的实验设计;4、检测方法的选择与评价;性别：健康男性 年龄：18-40岁 同一组年龄：相差不超过10岁 体重：标准体重 + 10% 标准体重=[身高（cm）- 80]x0.7 =[身高（cm）- 170]x0.6+62 受试者人数：20-24例 ; 例数由三因素决定： 1、统计的显著性水平，α＝0.05 2、把握度（1－β），β＝20％ 3、变异性（CV％）和差别（θ） * 一般18～24例 ;7、洗净期确定 由半衰期决定，不小于7 t ?，通常为1或2周 8、给药剂量与方法 试验剂量为临床常用剂量，最大不超过最大安全剂量 供试品与参比制剂的给药剂量一致 9、采样点的确定 10、试验中的医学监护 11、结果处理方法;严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。 采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。 无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水温以减少水量和水温对药物吸收的影响。 受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。 对血药浓度的分析检测方法严格要求。 ; 四、生物等效性评价方法;五、生物等效性统计分析; 第三节 缓、控释制剂的药物动力学; 缓释与控释制剂的药物动力学设计：;对于控释制剂，零级释放，药物很快吸收：;（三) 缓控释制剂的剂量设计;速释剂量的校正方法为： ; 二、缓、控释制剂的人体生物利用度评价;1、参比制剂：如果国内已有相同产品上市，应选用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂。 2、单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐用法用量一致。 3、多次给药试验 具体要求参考以下的介绍。 4、食物影响试验 食物对缓、控释制剂的影响较大。食物影响试验的试验设计是2×3交叉设计。所测定的指标有AUC和Cmax。具体设计方法可参考本章第二节拉丁方试验设计的内容。;供试品与参比制剂的AUC0→t 或AUC0→∞比值的90%可信限在80% ～125%置信区间内； 供试品与参比制剂的Cmax或比值的90%可信限在70% ～143%置信区间内； 供试品与参比制剂的AUC 0→t或AUC 0→∞ 、Cmax或 的双单侧t检验均得到P＜0.05的结果，t1≥ 与t2≥ 同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂;三、缓、控释制剂的质量评价;1. 坪时间（plateau time） （1）半峰浓度维持时间 （2）治疗维持时间 （3）延迟商 2. 血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间 3. 波动度（degree of fluctuate，“