3 第三章 藥物設计的基本原理和方法.ppt

;先导化合物;一、先导化合物发现的方法和途径;1、从天然产物活性成分中发现先导化合物;;动物来源;海洋生物来源 海洋生物的生活环境与陆地生物迥异，海洋生物的多样性、复杂性和特殊性使海洋天然产物也具有多样性、复杂性和特殊性。;2、通过从分子生物学途径发现先导化合物;3、通过随机机遇发现先导化合物;4、从代谢产物中发现先导化合物;5、通过从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药;6、从药物合成的中间体中发现先导化合物;7、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物;二、先导化合物的优化;;1、烷基链或环的结构改造;;环结构的变换 药物结构中往往含有环系，对其进行结构修饰的方法很多。比如将环消除，环的缩小或扩大，开环或闭环等等。 （1）环的分裂变换。对于结构复杂，环系较多的先导物进行优化时，往往是分析药效团，逐渐进行结构简化。把环状分子开环或把链状化合物变成环状物。将先导物的不同环系分别剖裂，是一种常用的方法。;（2）开环和闭环。这种修饰方法在是依据分子的相似性，设计开环和闭环的类似物。 ;官能团的改变 对相似结构的化合物，改变功能基团的位置或方向，或者改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。;2、生物电子等排;;药物设计中常用的生物电子等排体 ;用生物电子等排体原理设计优化先导化合物，具有以下一些特点： 第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。 如N－甲基四氢吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪链状化合物，具有抗炎活性。它的3位杂环衍生物具有相同的抗炎活性。;第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物，例如尿嘧啶5位的H，以其电子等排体F替代，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶。 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑毒性明显下降。;第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。如头孢西丁的S分别用生物电子???排体O或－CH2－替代，得到的拉他头孢和氯碳头孢均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间 ;3、前药原理;载体前药;前药的特征;前药修饰的目的和作用;生物前体药物;4、软药;5、硬药;6、孪药;;三、定量构效关系;定量构效关系;Hansch分析法;疏水性参数;电性参数;立体参数;一些常用的芳香环取代基的疏水性、电性和立体参数;四、计算机辅助药物设计;计算机辅助药物设计;1、基于受体结构的药物设计;2、基于小分子的药物设计;常用的方法有： 药效团模型法：通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以药效团为基础设计新的化合物。 ;谢谢！