安全性評價及生殖毒性.pptVIP

新药的非临床安全性评价药物的生殖与发育毒性;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;第一节 新药临床前药理毒理研究的主要内容;1、药物注册分类 （1）未在国内外上市销售的药品； （2）改变给药途径尚未在国内外上市销售的药品； （3）已在国外市场上销售但未在国内上市销售的药品； （4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变药理作用的的原料药或制剂。 （5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂； （6）已有国家药品标准的原料药或制剂。 ;新药的安全性及有效性;毒理学研究;评价目的;具体问题具体分析——品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：“严进”、“宽进”;（四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务;三、药理毒理研究资料　　16、药理毒理研究资料综述；　　17、主要药效学试验资料及文献资料；　　18、一般药理研究的试验资料及文献资料；　　19、急性毒性试验资料及文献资料；　　20、长期毒性试验资料及文献资料；　　21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、?????? ?粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性?????? ?试验研究和文献资料；　　22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验??????? 资料及文献资料；　　23、致突变试验资料及文献资料；　　24、生殖毒性试验资料及文献资料；　　25、致癌试验资料及文献资料；　　26、依赖性试验资料及文献资料；　　27、动物药代动力学试验资料及文献资料；四、临床研究资料　　28、国内外相关的临床研究资料综述；　　29、临床研究计划及研究方案；　　30、临床研究者手册；　　31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件；　　32、临床研究报告 ； ;一次或24小时内多次给予　 动物 给药途径 阴性对照组 判断安全范围;急性毒性研究;相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验（生产）　　 ;支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限;检测指标 ;局部用药特殊毒性研究;刺激性;过敏性;溶血性;免疫毒性研究;免疫毒性研究;鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照;Ⅰ段 一般生殖毒性试验 雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力 Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性 Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物;致癌性研究;具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试 镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验 自身给药;科学的，“case-by-case” 的设计思路 通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物 免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求 两年的致癌性试验通常不要求 没有仿制品？;第二节 药物生殖和发育毒性作用;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;生殖过程 生殖细胞的发生形成 交配 受精 合子形成 着床 胚胎形成及发育 分娩 哺乳 生殖毒性学 发育毒性学;一、生殖毒性和发育毒性常用的术语;4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。 5、母体毒性 指对怀孕动物的毒性 效应。 6、致畸指数 指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。 ;二、男性生殖毒性学;一）精子发生易感性;特定靶位—睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的损伤特别敏感。 药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织