13药物毒理学第13章化学致癌作用1.pptVIP

第十三章 化学致癌作用;化学致癌的历史 癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾病。 化学致癌问题时是当今关注的热点 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关，但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发病密切相关。;WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主要为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、氯甲基酮。;不同环境因素引起的肿瘤死亡分布;一、化学致癌作用;3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢或生物转化就足以激发致癌效应的母体化合物。 4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化成为另一种化合物，才能诱发致癌作用的化学物质。 5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的化学物质。;化学致癌物的分类;;根据化学致癌作用的机制分类 遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲 霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物） 无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质 促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖 精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英 内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲 免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉 未分类：二噁烷、美舍比伦 助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙 醇、二氧化硫等 ;（二）致癌的过程;;;致癌过程 1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂） ;化学致癌机制：;二、化学致癌活性试验; 4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组 a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价 阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。 ;2、动物长期致癌试验举例 1）动物 幼年小鼠或大鼠，雌雄各半， 每组100只。 2）剂量与分组 给药组至少三个剂量组、溶 剂组、空白组。 3）实验期限 大鼠两年、小鼠一年半 ; 4）给药方式与期限 原则上应与临床拟 用途径一致。 5）观察与检查 注意观察记录 6）结果分析与评价 ;二）短期癌症生物分析;2、P53缺陷型小鼠模型 由于只有一个单个功能等位基因， P53小鼠正常生长，但对肿瘤诱发敏感性增加。这种情况类似于遗传性肿瘤抑制基因缺陷的个体。给予突变致癌剂时， P53+/-小鼠与正常小鼠相比通常在6个月内迅速生长肿瘤，而未处理的P53+/-小鼠在试验期间通常不发生肿瘤。;3、哺乳动物培养细胞恶性转化试验 1）细胞 叙利亚地鼠（SHE）胚胎细胞。 2）剂量 至少应用3种不同浓度。 3）药物的作用时间 药品一般和细胞接触24小 时，更换培养液后在培养7-14天。 4）外源性代谢活化系统。 5）对照组 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。 6）观察报告 细胞固定，染色，计数，转化集 落数。 ; 7）判定 （1）有明确的剂量效应关系 （2）无明确的剂量效应