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优化抗菌治疗新理念 急诊科 主任医师 肖彪 自从1929年弗莱明(Fleming)发现青霉素，抗菌药物的使用已经走过了半个多世纪，很多传染病得以消灭，严重的细菌感染性疾病得到控制，抗菌药物在人类与疾病的斗争中立下了不可磨灭的功劳。但是，近几十年以来，细菌耐药的问题愈演愈烈，本讲义就是针对这一问题，介绍细菌耐药的临床对策。 一、抗生素发展简史? 抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一，发现它们的故事也是其历史中极具启发性的篇章。抗生素的发展过程与其他科学一样:先有了多年的经验积累，再随着其他基本科学的发展而进入到解释现象的阶段，最后通过实验研究的实践成为工业生产，才确立了它的地位。同时，新抗生素的发现是无止境的。目前，抗生素研究的领域和对象日益扩大，抗生素科学正向广度和深度发展。 1929年，弗莱明(Fleming)将霉菌培养物的滤液中所含有的抗细菌物质叫做青霉素并予以报道。甚为可惜的是，因为无人理会弗莱明的发现，他没有对其进行深人探讨，从而暂时中断了这项工作。进一步推动抗生素发展的是牛津大学病理学教授弗洛里(Florey)。他在1938-1939年对已知的由微生物产生的抗生物质进行了系统的研究。弗莱明的青霉素是最引起他注意的物质之一。幸运的是弗洛里得到了以钱恩(Ernest Chain)为首的一批优秀化学家的帮助，很快就能对青霉菌培养物中的活性物质—青霉素进行提取和纯化，到1940年已经制备了纯度可满足人体肌肉注射的制品。在首次临床试验中，虽然青霉素的用量很少，但疗效却非常惊人。人们再也不怀疑青霉素是空前有效的抗细菌药物，它使感染性疾病的治疗得以发生巨大的变革。其时正值第二次世界大战期间，青霉素的大规模生产成为燃眉之急，在英美科学家的协作攻关下，其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且产量日益增加。正是这种有神奇疗效的抗生素，在第二次世界大战期间，使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。于1945年，弗莱明、弗洛理与钱恩三人，更因发现、纯化与量产青霉素而获颁诺贝尔生理医学奖。此后，氯霉素(1947年)、新霉素(1949年)、土霉素(1950年)、红霉素(1952年)、四环素(1953年)……相继被发现。60年代以来，半合成抗生素的研究成为热门，其中以β-内酰胺类通过结构改造，获得第二、第三和第四代头孢菌素最为显著。70年代以后的喹诺酮类与80年代新的大环内酯类的出现，使抗生素治疗进入了新的时代。 二、耐药问题? 随着新型抗生素的不断出现，细菌对抗生素的耐药性也不断升级，日益成为临床治疗中的难题。 1、细菌耐药性的产生 细菌耐药性(bacterial resistance)又称抗药性，是细菌对抗生素不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。天然抗生素是细菌产生的次级代谢产物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。人类将细菌产生的这种抗生素物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。 2、耐药性的种类 耐药性可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。固有耐药性又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药；肠道阴性杆菌对青霉素G天然耐药；铜绿假单胞菌对多数抗生素均不敏感。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。 3、耐药的机制 细菌耐药的机制主要如下：（1）产生灭活抗菌药物的酶；（2）抗菌药物作用靶位改变；（3）改变细菌外膜通透性；（4）影响主动流出系统。 三、细菌耐药的临床对策? 细菌耐药的临床对策简述如下：（1）寻找新的抗感染药物；（2）限制人以外(畜牧业)使用，减少对人类的影响；（3）加强抗感染药物的临床管理，施行分级和分线；（4）合理使用抗感染药物，减少抗生素选择性压力；（5）优化抗感染治疗和管理策略；（6）加强医院感染的控制，减少耐药菌株院内传播。 1、合理的抗菌治疗 制定合理的抗菌治疗方案一般要考虑以下几方面内容：（1）充分估计可能病原体，掌握不同感染的常见病原体，使抗菌治疗做到“有的放矢”。（2）充分掌握病原体耐药现状，选择敏感抗菌药。选择抗菌药不能依赖某一药物早期研发时的有效抗菌谱，而应动态地了解国际、国内、所在地区、所在医院甚至所在疗区的病原体耐药性和耐药特点，选择敏感抗菌药。（3）根据药代动力学