全身用药毒性研究.pptVIP

第十七章 全身用药的毒性研究;第一节 新药急性毒性试验;一、目的和意义;; 3、获取新药毒性反应信息 毒性反应症状、靶器官、致死原因等 一般情况 毒性大小 有明显种属差异 特殊情况 无明显种属差异 对一期临床的指导意义 4、为新药药学研究提供参考;二、试验方法; 2、动物随机分组 按性别、体重采用分层随机法 3、剂量设计 预试验得出0-100%的死亡剂量范围 内，设计5-6个剂量组。各剂量组间距 为1:0.65-0.85,高剂量70%死亡率以 上，低剂量死亡率30%以下。 ; 4、给药 两种给药途径 5、观察 观察时间及观察内容 6、结果处理与评价 对数据进行科学全面分析，概括出 药物急性毒性总体情况。;（二）最大给药量试验 在受试药物合理的最大容积和最大 浓度条件下，单次给予试验动物不产生 死亡最大给药量试验。 （三）最大耐受量试验 单次给药引起动物出现明显中毒反 应而未发生死亡的剂量。 一般使用20只动物，连续观察7-14 天。;（四）固定剂量试验 试验不以死亡为观察终点，而以明显 的毒性体征为评价指标。 据资料，用5、50、500和2000mg/kg 4个国定剂量中的一个做初试剂量，单次 给药。给药前禁食6-12小时，给药后禁食 3-4小时。;（五）近似致死剂量试验 主要用于非啮齿动物的誓言。常用 Beagel犬或猴。 1、估计可能的致死范围。 2、按50%递增法，设计10-20个剂量的 序列表。 3、在剂量的序列表中找出可能致死剂 量范围。;（六）其他方法;三、急性毒性试验中常用LD50计算方法;第二节 新药长期毒性试验;一、一般原则;2、实验室条件 应尽量符合GLP标准。 3、剂量设计 低剂量组-无毒剂量（临床用量2-3倍） 中剂量组-高、低剂量几何平均数 高剂量组-毒性剂量 4、给药途径 拟推荐的临床用药途径;5、给药容量 应根据体重增长情况调整给药量，按等量不同浓度法配制药物。 6、试验周期 临床试验用药 动物试验用药 ＜ 5天 2周 ＜ 2周 4周 2-4周 3个月 1-3个月 6个月 ＞ 3个月 啮齿类6个月、非啮齿类9个月 一般给药时间为临床给药试验周期的3-4倍时间;二、检测项目;（二）血液学指标;（三）血液生化指标;（四）特殊检查;（五）系统尸体解剖;三、检测指标的时间;（二）恢复性观察 最后一次给药后24小时，每组活杀部 分动物监测各项指标。留下部分动物，根 据药物的特点和毒性情况，继续观察2-4周， 以了解毒性反应的可逆性和可能出现的延 迟性毒性。;四、资料整理要求;3、内容 试验报告的内容 包括试验方法、目 的、供试品（品名、批号、生产单位、规 格、包装情况、性状等等。），实验动物 情况（来源、数量、品系、雌雄、动物证、 试验环境温湿度、饲料来源等），试验方 法，结果，结论，参考文献等。 4、要客观的描述大体解剖及病理学检查结果， 提供病理照片的材料。 ;五、结果评价;第三节 制剂的全身毒性试验;一）血管刺激性试验;家兔耳缘静脉血管;二）体外溶血试验;体外溶血试验加样表 试管号 1 2 3 4 5 6 7 2%红细胞 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 生理盐水 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 蒸馏水 2.5 受试物 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 4、判定方法-溶血、无溶血、红细胞凝聚 5、结果评价-3小时内无溶血