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全身用药毒性研究
第十七章
全身用药的毒性研究;第一节 新药急性毒性试验;一、目的和意义;; 3、获取新药毒性反应信息
毒性反应症状、靶器官、致死原因等
一般情况
毒性大小 有明显种属差异
特殊情况
无明显种属差异
对一期临床的指导意义
4、为新药药学研究提供参考;二、试验方法; 2、动物随机分组
按性别、体重采用分层随机法
3、剂量设计
预试验得出0-100%的死亡剂量范围
内,设计5-6个剂量组。各剂量组间距
为1:0.65-0.85,高剂量70%死亡率以
上,低剂量死亡率30%以下。 ; 4、给药
两种给药途径
5、观察
观察时间及观察内容
6、结果处理与评价
对数据进行科学全面分析,概括出
药物急性毒性总体情况。;(二)最大给药量试验
在受试药物合理的最大容积和最大
浓度条件下,单次给予试验动物不产生
死亡最大给药量试验。
(三)最大耐受量试验
单次给药引起动物出现明显中毒反
应而未发生死亡的剂量。
一般使用20只动物,连续观察7-14
天。;(四)固定剂量试验
试验不以死亡为观察终点,而以明显
的毒性体征为评价指标。
据资料,用5、50、500和2000mg/kg
4个国定剂量中的一个做初试剂量,单次
给药。给药前禁食6-12小时,给药后禁食
3-4小时。;(五)近似致死剂量试验
主要用于非啮齿动物的誓言。常用
Beagel犬或猴。
1、估计可能的致死范围。
2、按50%递增法,设计10-20个剂量的
序列表。
3、在剂量的序列表中找出可能致死剂
量范围。;(六)其他方法;三、急性毒性试验中常用LD50计算方法;第二节 新药长期毒性试验;一、一般原则;2、实验室条件
应尽量符合GLP标准。
3、剂量设计
低剂量组-无毒剂量(临床用量2-3倍)
中剂量组-高、低剂量几何平均数
高剂量组-毒性剂量
4、给药途径
拟推荐的临床用药途径;5、给药容量
应根据体重增长情况调整给药量,按等量不同浓度法配制药物。
6、试验周期
临床试验用药 动物试验用药
< 5天 2周
< 2周 4周
2-4周 3个月
1-3个月 6个月
> 3个月 啮齿类6个月、非啮齿类9个月
一般给药时间为临床给药试验周期的3-4倍时间;二、检测项目;(二)血液学指标;(三)血液生化指标;(四)特殊检查;(五)系统尸体解剖;三、检测指标的时间;(二)恢复性观察
最后一次给药后24小时,每组活杀部
分动物监测各项指标。留下部分动物,根
据药物的特点和毒性情况,继续观察2-4周,
以了解毒性反应的可逆性和可能出现的延
迟性毒性。;四、资料整理要求;3、内容 试验报告的内容 包括试验方法、目
的、供试品(品名、批号、生产单位、规
格、包装情况、性状等等。),实验动物
情况(来源、数量、品系、雌雄、动物证、
试验环境温湿度、饲料来源等),试验方
法,结果,结论,参考文献等。
4、要客观的描述大体解剖及病理学检查结果,
提供病理照片的材料。
;五、结果评价;第三节 制剂的全身毒性试验;一)血管刺激性试验;家兔耳缘静脉血管;二)体外溶血试验;体外溶血试验加样表
试管号 1 2 3 4 5 6 7
2%红细胞 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
生理盐水 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5
蒸馏水 2.5
受试物 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
4、判定方法-溶血、无溶血、红细胞凝聚
5、结果评价-3小时内无溶血
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