類藥性质-药物的分子设计策略.pptVIP

第五章 药物的分子设计策略(2) --类药性质(Drug-like Properties);一、Introduction;;药物发现中应关注的诸多性质;;;药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50;化合物性质影响药物发现研究质量;从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。;改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。;新颖性;生命系统中药物暴露的屏障;药物经体内屏障输送到靶器官的概述;二、物理化学性质1.从结构快速描述特征的规则;Lipinski 规则计算氢键数目实例;;例:;例: 神经肽YY1拮抗剂;“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.) --类先导化合物(Lead like compound)规则 MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60?2 ;作用于中枢的化合物结构特征;例:;2. 亲脂性;亲脂性的影响;Log D7.4 对类药性的影响;计算机预测亲脂性;70个市售药物Log D的文献值与计算值(Prolog D软件);反相法测定亲脂性;3. pka;Handerson公式;弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例;酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例;药物pKa举