第四章药物致癌作用选编.doc

第四章 药物致癌作用 肿瘤：指机体在各种因素长期作用下，所出现的丧 失原有功能，而无限增殖的细胞； 医学上癌：指对机体破坏性大的恶性肿瘤。 人类癌症相关的环境因素 WHO指出，80～90％的人类癌症和环境因素有关，其中主要是化学因素，约占90％以上。 人类癌症相关的环境因素 常见的职业病恶性肿瘤，如： （1）石棉：肺癌、间皮瘤； （2）联苯胺（一级致癌物，染料合成中间体）：膀胱癌； （3）苯：白血病； （4）砷：肺癌、皮肤癌 人类癌症相关的因素 环境因素（最主要）； 不良生活习惯（如：吸烟与乙肝病毒感染，食用发霉食物）； 遗传易感性； 以上称为与人类癌症相关的三大因素。 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质； 已知能在动物身上诱发肿瘤的化学药物达150多种。 目前公认八种对人类具有致癌性药物 （1）环磷酰胺（目前广泛应用抗癌药物）； （2）氯霉素（可诱发白血病）； （3）美法仑（又称?°马法兰?±） （可用于治疗多种肿瘤）； （4）非那西丁(诱发肾癌)； 目前公认八种对人类具有致癌性药物 （5）苯妥英（抗癫痫药；孕妇服用，婴儿易患神经母细胞瘤）； （6）乙烯雌酚（曾用于防止流产，易导致子代女孩青春期患阴道腺癌）； （7）氯甲基酮（抑菌剂）； （8）萘氮芥（抗肿瘤料药）。 某些药物（特别是化学药物），在治疗疾病的同时，也可诱发肿瘤，产生致癌作用。 药物致癌性评价，已成为创新药物临床前安全性评价必不可少的内容。 第一节 化学致癌物的分类 化学致癌物（chemical carcinogen）:是指环境中具有诱发机体形成肿瘤作用的化学物质。 根据证据强度，化学致癌物可分为三大类： 　　Ⅰ类：确证人类致癌物，指在人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物，具有明确的量效关系； 　　Ⅱ类：动物致癌物，有充分动物实验结果证明，但人类流行病学调查结果仍证据不充分的致癌物； 　　Ⅲ类：可疑致癌物，动物实验及流行病学调查有一定结果，但均未能确切证实其有致癌性的物质； 根据致癌物危害强度分类 可分为多个级别，常见一级致癌物如下： 黄曲霉素：来自???花生、玉米、大米等； 亚硝酸钠：来自工业盐、腌菜等； 二恶英：来自焦油、沥青、塑料燃烧等； 尼古丁：来自烟草； 苯并芘：来自废气、烧烤食物等； 根据作用方式不同，将化学致癌物分为3大类： （1）直接致癌物 （2）间接致癌物 （3）促癌物 第一类：直接致癌物 1、直接致癌物（direct carcinogen）:指进入机体后不需经代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的化学物质。如大部分烷化剂和某些金属致癌物（铬、镍、砷 等）等。 总的特点：均为亲电子反应物，易与电子密度高的细胞大分子发生反应。 直接致癌物－ 三氧化二砷 俗称砒霜 ，是经某些特定的矿物处理过程所产生的副产品，属高毒性砷化合物； 能直接破坏人体某些细胞呼吸酶, 导致代谢失常，慢性诱发肿瘤等疾病或产生急性中毒。 香港大学研制治疗白血病的处方药物－口服砒霜，使患者体内畸形蛋白质产生自我消灭的能力，从而使白血球的生长恢复正常。 无臭无味，易误服。 烷化剂 烷化剂：临床上较常用的一类抗肿瘤药物，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 常见的烷化剂 烷化剂 烷化剂：因对细胞有直接毒性作用，可导致细胞死亡，故被称为?°细胞毒类药物?±。其生物效应与放射线照射作用相似，又称为?°拟放射线药物?±； 有较严重的毒副作用，临床上多采用合并用药。 烷化剂既是抗癌药，又会诱发?°继发性肿瘤?±。 烷化剂－盐酸氮芥 盐酸氮芥：属于氮芥类烷化剂，第一种临床治疗肿瘤的化疗药物。 1942年氮芥用于临床治疗淋巴癌以来，烷化剂的基础研究及应用迅速发展，成为肿瘤化学治疗药物中重要的一类药物。 烷化剂－盐酸氮芥的发展史 氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H） 1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气 1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长 1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃 Ward合成一系列含氮的硫芥类似物——氮芥 1942年起，美英等国科学家系统研究氮芥类化合物的药理，并尝试用于临床病人。 烷化剂－顺铂 顺铂（DDP）：中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物。常用化疗药之一，抗癌谱广、疗效确切，但副作用大。 作用靶点为DNA，形成DDP－DNA复合物，干扰DNA复制。属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。 2、间接致癌