质子泵抑制剂之大不同.docVIP

PPI之大不同 人体胃黏膜壁细胞分泌小管膜上的H+/K+-ATP酶又称质子泵或酸泵,能选择性地抑制H+/K+-ATP酶的药物——质子泵抑制剂( proton-pump inhibitors，PPIs)已成为一代新型抑酸药物，对胃酸分泌均有显著的抑制作用，是目前治疗酸相关疾病（消化性溃疡、反流性食管炎等）的首选药物。 （一）分类及作用机制： PPIs 的分类，按照其结构特点可分2 种。 类型1: 苯并咪唑类衍生物( 结构式见图1) ，不可逆PPIs，也就是传统的质子泵抑制剂，代表药为:奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑（部分可逆）。 作用机制:PPI为弱碱性化合物，在碱性环境中不易解离，为非活性状态的前药，可通过细胞膜进入到壁细胞分泌管内，遇到PH为2以下的酸性环境，PPI可转化为次磺酸活性体，与H+/K+-ATP酶不可逆结合从而使其失活，从而抑制胃酸的分泌，直到新的质子泵产生，壁细胞才能恢复泌酸功能，从而使pH值24h维持稳定。由于PPIs是作用于壁细胞胃酸分泌的最后步骤，因此是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。 类型2: 咪唑吡啶替代物( 结构式见图2) ，可逆型PPIs（reversible proton pump inhibitions，RPPIs）新型质子泵抑制剂，代表药: 盐酸瑞伐拉赞（国内未上市），作用机制: 可竞争性抑制胃壁细胞上质子泵中高亲和部位的钾离子结合位点，抑制细胞浆中的H + 与胃分泌管中的K + 间的相互交换，而达到抗胃酸分泌的作用。 （二）药代动力学 不同PPI药代动力学比较 参数奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期/h0.5-11.51-1.91-21.2达峰时间/h0.5-3.51.71.1-3.12-51.6生物利用度/%单次49,连续70857752单次64，连续90蛋白结合率/%95979896.397对CYP450酶系影响1A2诱导剂 2C9抑制剂 2C19抑制剂1A2诱导剂 2C19抑制剂2C19抑制剂代谢途径主2C19，次3A4 ;对2C19亲和力比3A4 高10 倍，代谢受CYP2C19 遗传基因调控，存在显著的个体差异2C19， 3A4； 高浓度受3A4 的影响较大，低浓度下2C19影响更明显。3A4对兰索拉唑意义更大。2C19(与酶结合力弱)、II相旁路代谢主要为非酶途径代谢，少量经2C19、 3A4 (血药浓度仍受基因多态性影响)主2C19， 次3A4肾清除/%7714-23 (主要经胆汁于粪便排泄)71-809080乳汁排泄有有不一致，相关说明书提及未发现进入乳汁报道。但哺乳期用药级别L1有有 不同PPI在特殊人群中的药动学特点和剂量调整 特殊人群奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑肾功能衰竭 无需调整剂量与健康人相似，生物利用度轻微升高剂量60mg蛋白结合率稍下降，t1/2缩短AUC与T1/2与健康人相似剂量20mg无临床显著差异与健康人相似肝功能不全 轻、中度无需调整生物利用度升高约100%，T1/2为3ht1/2为3.2-7.2ｈ，AUC升高500%T1/2为7-9h，AUC升高5-7倍轻中度患者AUC升高2倍，T1/2延长2-3倍AUC升高2-3倍严重不得20mg/d需调整剂量需调整剂量慎用20mg/d老年人 无需调整剂量生物利用度升高，消除减慢消除减慢，t1/2延长50%-100%，约为1.9-2.9hAUC、T1/2与健康年轻者相似AUC增加约2倍，Cmax升高60%AUC增加25%，Cmax升高18%儿童2-5岁AUC低于6-16岁及成年人药动学与健康成年人相似———20kg,10mg; 20kg,20mg30kg,15mg; 30kg,30mg———性别无需调整剂量—性别对药动学无影响AUC和Cmax女性轻度高于男性性别对药动学无影响AUC和Cmax女性轻度高于男性哺乳期妇女L2; L3； L1;L3;L2;妊娠用药CBBBB （三）药理学特点： 不同PPI药理作用特点 药理作用奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑作用特点R 和S光学异构体1：1的混合物，在壁细胞中可留存24h，作用持久，即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。亲脂性较强，生物利用度比奥美 拉唑提高30%，抑制胃酸分泌比奥美拉唑强2-10 倍，治疗夜间反酸效果好。在弱酸条件下比奥美拉唑稳定，其生物利用度比奥美拉唑提高7 倍，对壁细胞的选择性更专一。结合靶点多，