肾素抑制剂和高血压临床研究的论文.docVIP

　　肾素抑制剂和高血压临床研究的论文 【摘要】 肾素抑制剂已被认为系一类新的抗高血压药物，为降压药物的发展提供了可观的前景。本文就其作用机制及第一个口服肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）的临床研究情况作一综述。 【关键词】 肾素抑制剂； 高血压； 阿利吉仑 renin inhibitors and hypertension kang li, zeng chaorong. department of cardiology, chengdu seventh people’s hospital, chengdu 610041,china abstract： renin inhibitors represent a novel antihypertensive class and have a considerable promise as bplomarizes the action mechanisms of rennin inhibitors, and clinical studies for the first oral rennin inhibitor: aliskiren. key ann首次证实肾素的作用以来，肾素血管紧张素系统（ras）已得到了广泛研究，肾素为ras链中一级频率限制酶，仅对底物血管紧张素原（ang g）有显著的特异性，其主要作用为控制血压（bp）和血容量，生理功能为分裂ang g n端释放10肽氨???血管紧张素ⅰ（angⅰ），再经血管紧张素转换酶（ace）作用而生成血管紧张素ⅱ（angⅱ）[2]。抑制肾素的病理生理结果为血浆肾素活性（pra）、angⅰ、angⅱ和醛固酮水平下降，而对ang g、ace活性、at1和at2受体、缓激肽和p物质没有明显影响，抑制肾素将不会产生ace抑制剂（acei）和ang阻滞剂（arbs）的诸多不良反应[3]，因此，抑制肾素理论上可能具有超过acei或arbs的潜在获益。肾素抑制剂与acei或arbs的主要生化差别为前者显著抑制肾素活性而不改变ang g表达，使angⅰ和angⅱ均明显减少，ri已被认为系另一类新的抗高血压药物。 　　2 第一个口服ri——阿利吉仑（ic50：0.6 nmol/l） 经34个试验超过6000例患者研究后，2006年4月美国fda已接受阿利吉仑为治疗高血压的新药，阿利吉仑为目前仅有的一个进展到ⅲ期临床试验的ri[35]。 2.1 阿利吉仑对ras的影响 口服阿利吉仑使钠消耗土拨鼠肾素浓度（prc）呈剂量依赖性升高，pra则被显著抑制，1 mg/kg和3 mg/kg分别抑制pra达6 h和24 h[6]。健康志愿者口服40、80、160、640 mg/d 阿利吉仑后，pra、angⅰ、angⅱ均呈剂量依赖性减少，与安慰剂比较，最大剂量阿利吉仑减少angⅱ约80%，而prc升高超过10倍，20 mg/d依那普利和160 mg/d 阿利吉仑降低血浆和尿醛固酮约40%～50%[4]。男性健康志愿者单剂口服300 mg阿利吉仑减少pra、angⅰ和angⅱ血浆浓度48 h，阿利吉仑抑制pra时，刺激活性肾素进入循环比160 mg缬沙坦更明显（分别约15倍和10倍），两药均较长时间降低了尿醛固酮排泄（分别为48 h和8 h），阿利吉仑150 mg与缬沙坦80 mg联用效果类似于单用阿利吉仑300 mg，但比缬沙坦160 mg强[7]，提示小剂量ri和arbs联合可能对肾素系统有协同作用。轻中度高血压患者单剂口服150 mg/d阿利吉仑3周后pra抑制65%，5 mg雷米普利和150 mg厄贝沙坦使pra分别升高95%和175%，阿利吉仑与氢氯噻嗪、雷米普利或厄贝沙坦联合使用pra类似于基础水平或下降[8]。轻中度高血压患者口服37.5、75.5和300.0 mg/d阿利吉仑也发现pra呈剂量依赖性下降50%～80%。轻中度高血压患者，口服75～150 mg/d 阿利吉仑，8周后pra下降65%，单用氢氯噻嗪（6.25～25.0 mg/d）pra升高72%，但两药联合使用pra则有明显下降[9]。 2.2 阿利吉仑的药物动力学研究 土拨鼠单剂口服3或10 mg/kg 阿利吉仑 1.5 h后达血浆峰浓度，24 h后逐渐下降。口服10 mg/kg平均半衰期为2.3 h，计算生物利用度为16.3%[6]。健康志愿者口服40～640 mg/d血浆浓度呈剂量依赖性升高，3～6 h后达峰浓度，半衰期平均（23.7±7.6）h（20～45 h），提示阿利吉仑适合1次/d口服，75 mg明胶硬胶囊，平均生物利用度为2.6%，抑制50%肾素需要浓度（ic50）为0.6 nmol/l，口服5～8 d后达血浆稳态浓度。阿利吉仑主要以未