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分子与膜生物物理讨论课 PAGE  PAGE 3 生物膜结构与相关疾病 基础医学院生物物理系 马博学 2007-07 摘要：生物膜是细胞的重要组成部分，可以用流体镶嵌模型粗略的描述生物膜结构。由于膜成分的多样性，膜不是一个均匀的结构而是包含一些分相的微区，根据微区内聚集的蛋白不同又可分为不同的脂筏。脂筏聚集蛋白的功能使其与一些疾病过程有关。 关键字：膜结构 脂筏 小窝结构 生物膜是细胞的重要组成部分，其结构可以用镶嵌有蛋白质的流体脂双层即流体镶嵌模型描述。细胞膜上包含多种膜蛋白，与细胞内外物质、能量交换和信息传递等功能有关，而膜的磷脂双分子层本身也与多种疾病过程有关。 细胞膜的结构 1．细胞膜的成分 磷脂是生物膜的基本成分。由甘油构成的磷脂称为甘油磷脂，由神经鞘氨醇构成的磷脂称为鞘磷脂。甘油的C（1）和C（2）羟基被脂肪酸酯化，C（3）羟基被磷酸酯化，磷酸又与一极性醇X—OH连接，构成甘油磷脂。两个脂肪酸的长烃链构成分子的非极性尾部，磷酰—X组成甘油磷脂的极性头部。甘油磷脂可根据极性头醇（X—OH）的不同分类，主要包括磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇氨（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PL）、磷脂酰甘油（PG）等。鞘磷脂是神经细胞膜的主要成分，鞘氨醇分子本身含有一条非极性长烃链，再连接一分子脂肪酸共同构成非极性尾部，以磷酸胆碱为极性头部，结构与甘油磷脂相似（图1），都具有两亲性。磷脂分子的两亲性维持了膜结构的稳定，亲水的极性头部朝向水相，疏水的非极性尾部避开水彼此聚集，于是具有两条疏水尾巴的磷脂分子会在水相中形成稳定的双分子层。 图1. 磷脂分子结构式及比例模型。左边为乙酰胆碱，右边为鞘磷脂。 2．相和分相 相是系统中均匀的、与其他部分有界面分开的部分。在一定条件下，物质不同相之间的相互转变叫做相变。相变是有序和无序两种倾向相互竞争的结果。相互作用是有序的起因，热运动是无序的来源。在缓慢降温的过程中，每当温度降低到一定程度，以致热运动不再能破坏某种特定相互作用造成的有序时，就可能出现新相，这个温度称为相变温度。当系统中含有多种相变温度不同的成分时，会出现两相甚至多相共存的状态。如在一定的温度范围内，固相和流动相同时存在于膜中的不同区域。除了温度，磷脂的碳氢链结构、头基的大小和电荷等因素也会影响生物膜的状态。分相会影响膜中蛋白的分布，蛋白质总是排斥于固相之外，因此生物膜不能是像“冰水混合物”那样一个固相、液相截然分开的系统。在膜中除了各种磷脂，还有一种重要的组成成分——胆固醇。胆固醇是只有一条疏水尾部的两亲性分子。实验证明，胆固醇的存在可以使不同相的磷脂融合在一起，以液态有序的状态代替固液分离的状态，随着胆固醇在膜中含量的增加，甚至可以使分相的状态完全消失。胆固醇的存在，使膜蛋白可以在生物膜含有多种成分的情况下，仍然可以在各种膜脂间运动。 3．微区、脂筏和小窝 在研究生物膜的过程中，人们逐渐认识到，生物膜不是一个均匀的双分子层。由于生物膜是由多种成分构成的，加上膜蛋白的作用，使生物膜成为一种多相混合的结构。微区、脂筏、小窝、不溶于去垢剂的糖脂富含区等众多与生物膜分相有关的概念，在研究过程中逐渐形成，在对它们日益了解之后，人们形成了统一的观点。把由于存在不同脂类引起的相分离，称为微区。这个结构是物质在熵的作用下形成的，与结构的功能无关。富含鞘磷脂，胆固醇，GPI锚固蛋白、信号蛋白的微区称为脂筏，大小一般在70nm 左右，是一种动态结构。由于脂筏中均含有GPI锚固蛋白，因此可以将其作为脂筏的标志蛋白，使用各种标记方法在膜中观察到GPI锚固蛋白时，即认为存在脂筏。如果脂筏中富含小窝蛋白，则称这个结构为小窝。也就是说，小窝是脂筏的一种，是目前研究最多的一种，其它脂筏还有富含糖鞘脂膜区和富含多磷酸肌醇膜区。小窝蛋白是小窝结构的标志，冷冻刻蚀图可见小窝表面有曲纹覆盖，这主要由小窝蛋白结合胆固醇而成。小窝蛋白和胆固醇都是形成小窝结构所必需的，如果敲除小窝蛋白基因，则不能形成小窝；胆固醇是由内质网合成的，如合成受到抑制，也不能形成小窝。 与脂筏有关的疾病 1．脂筏的功能 脂筏被形象的比喻为漂浮在流动的生物膜中的筏子。尽管被叫做“筏”，实际上脂筏并不是坚硬的固相结构。由于富含胆固醇和鞘磷脂，而鞘磷脂具有较长的饱和脂肪酸链，分子间的作用力较强，所以脂筏是一种结构致密、介于无序液体与液晶之间的有序液体。脂筏的这种结构特点能够富集蛋白质，许多蛋白质聚集在脂筏内，便于蛋白分子之间相互作用，可能也和细胞内的细胞骨架有相互作用。也有人认为，脂筏的环境有利于蛋白质变构，形成有效的构象。 2．脂筏与感染性疾病 脂筏是病原体感染阶段进入宿主细胞的入侵位点。一方面，脂筏能够富集受体蛋白，使受体易于达到有效作用剂量，