20121015布洛芬注射液临床试验考虑要点.docVIP

布洛芬注射液临床试验的考虑要点 张杰、赵德恒、杨志敏 一、背景??? 布洛芬（Ibuprofen）是环氧化酶抑制剂，为非甾体类解热镇痛药（NSAIDs），具有解热、镇痛及抗炎作用。该品种由英国Boots公司研制，并于1969年首次在英国上市。上市后的几十年中，国内外主要使用的为口服和局部给药剂型，直至2009年6月11日，美国FDA批准Cumberland Pharmaceuticals公司研制的布洛芬注射液上市，该品种才作为静脉给药的注射剂型上市。 布洛芬注射液用于不能口服给药的患者及需要静脉输液的患者。其适应症为作为阿片类止痛药物的附加用药缓解中至重度疼痛和治疗成人发热。 目前国内已有多家企业按化学药品注册分类3.3申报临床，并开始设计临床试验方案。为了进一步规范临床试验，统一技术标准，我们在调研国外临床研究文献资料的基础上，经与部分镇痛和呼吸领域相关专家进行沟通讨论后，形成布洛芬注射液临床试验的考虑要点，供参考。 二、临床试验设计时的考虑要点???? ?作为按3.3类申报的新药，研究目的为考察药物在我国患者的安全性、有效性，以及与国外研究结果的差异，因此，应在现有全球研究的基础上，采用科学、合理的研究设计和评价指标进行研究。 本品的临床优势为适用于不能口服给药及需要静脉输液的患者的镇痛以及退热。????? 1 、关于镇痛的适应症 1.1 镇痛目标人群 术后中、重度疼痛需要使用吗啡镇痛，并预计术后住院时间超过24小时， 同时接受静脉输注药物的患者。对于年龄大于60岁的患者，需考虑吗啡的蓄积问题。 1.2 试验设计 必须进行随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床试验。对照药应选择安慰剂。 试验组和对照组均在吗啡作为基础镇痛药应用的情况下，加用本品或安慰剂。 1.3 给药剂量和时间 试验组需包含400mg和800mg两个剂量的研究。 一般情况下，在手术即将结束前或手术刚结束后可开始首次给予布洛芬注射剂，根据患者情况，每6小时静脉给予400mg或800mg，输注时间不少于30分钟。 通常情况下需给药2~3天，而后根据需要可延续3天。 对于基础镇痛药吗啡，患者可通过自控镇痛泵（PCA）注射，直到不再需要。 1.4 疗效指标 主要疗效指标：首个24小时内吗啡用量的减少，包括减少的量以及减少的百分率。 次要疗效指标： 疼痛程度的改善，包括休息和活动时的疼痛；阿片相关样副作用的减少等。 疼痛强度可分别在第一次给药时、首次给药后１小时、首次给药后３小时、首次给药后6小时，而后每日定时测定一次直至第五日。1.5样本量 临床试验的样本量在满足统计学要求的同时，还应兼顾安全性评价的需求。 2、关于发热的适应症 2.1 发热目标人群 伴有发热症状的住院患者，腋下体温≥38.5℃ 2.2 试验设计 必须进行随机，盲法平行对照的临床试验。 2.3 给药剂量和时间 建议临床试验包含100mg、200mg、400mg三个剂量的研究。 静脉首先给予400mg，之后根据病情每隔4小时给予100～200mg或400mg，输注时间不少于30分钟。24小时内不超过6次。 2.4 疗效指标 主要疗效指标：主要疗效指标为首次注射4小时后，400mg布洛芬组达到腋下体温38.5℃的患者百分率。 次要疗效指标： 首次400mg注射4小时后，给予200mg或100mg布洛芬组达到或维持体温38.5℃的患者百分率；在0-24小时内的不同剂量的布洛芬注射液与体温曲线AUC-T 。 推荐观察体温的时间点：基线时体温，0-4小时内每0.5小时的体温，4-24小时每2小时的体温 3、需考??的其他重要问题： 1）本品在18岁以下的青少年、儿童的安全性以及有效性尚未建立，故入选人群必须在18岁以上。 2）临床试验中，严密观察布洛芬口服制剂已暴露的风险，如严重心血管与胃肠道风险、严重皮肤反应以及本品对肝、肾功能的影响等。尤其关注用于术后镇痛时可能发生的胃肠出血风险，故需严密监测，并制定风险控制计划。 3）用于退热研究时，体温测量是重要的量化指标，需严格执行标准化，减少误差；在研究中事先设计好补救治疗，如拟应用的退热药物和其他措施。 以上观点为针对研究设计时的重点内容的一般考虑，仅代表我们当前的认识，欢迎业界和研究者在制定方案过程中，及时与我们沟通和讨论，并提出意见和建议。 参考文献 1. MEDICAL REVIEW. NDA 22-348：1-102. 2. Cross Discipline Team Leader Review. NDA 22-348：8-10. 3. Bookstaver et al.Intravenous ibuprofen: the first injectable product for