OS-Yao4-4.反合成策略之三立体化学战略.pdfVIP

14-3. 反合成策略之二 基于结构因素的策略 2© 2005 YZJ-SIOC 目标中某一结构单元与原料的类似策略 N O O N N N N Buspirone: anxiolytic agent COOH COOH NH3 Br Cl HN NH X N N 3© 2005 YZJ-SIOC 1. 利用同系同源化学物质 O H HO H H OH O OH HO H H H H OH COOH Cortisol deoxycholic acid(availabe inexpensive) 首次合成采用的路线。 缺点：由于官能团的缺失，使用了多达30 多步的转化。 Fieser, et al. Steroids, pp 645-659. (1959) 4© 2005 YZJ-SIOC 2. 利用结构相近或已知物质作原料 Heptalene COOH COOH JACS 1961, 83, 4657-4660. H OH O COOEtEtOOC (+/-)-Cedrol JACS 1961, 83, 3114-3125. known compound 5© 2005 YZJ-SIOC 3. 立体化学、官能团与环系的类似性 Me Me Me Me CHO CHO O Me Helminthosporal (+)-Carvone O O O Me OH CO O Me Me O Me Picrotoxinin (-)-Carvone JACS 1965, 87, 5728-5733. JACS, 1979, 101, 5841-5843. 6© 2005 YZJ-SIOC 光学纯原料的合理利用1：糖 专著：Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach. 1983. OHO OHHO OH OH D-Glucose O O EtHMe H H Me O OH HO OH COOH Thromboxane (-)-Multistriatin TL 1977, 1625 JOC 1982, 47, 941. 7© 2005 YZJ-SIOC 光学纯原料的合理利用2 ---氨基酸、羟基酸 TL 1986, 27, 2199. JACS 1980, 102, 6161. O HO COOH OH HO HOOC OH COOH (-)-Tartaric acidProstaglandin E2 N O OH Me H H COOH S NH2 Thienamycin COOH NH2 H O OH L-Aspartic acid 8© 2005 YZJ-SIOC 相似子结构的适当转化 O Me OMe Me H OMe O O Me H ? 9结构拓扑学 10 © 2005 YZJ-SIOC I. 环系键断裂策略 一种环系键断裂的策略，以简化反合成分析，包括： 非环系键的断裂战略； 破坏环系为非环的战略，包括：螺环、并环、桥环等； 保留不易断裂的环系键，如苯环。 预期目的和优点: 有利于节省发现最佳途径的时间； 有利于发现特别短或汇聚式的合成路线； 有效控制立体化学； 方向和区域化学选择性； 减少反应活性的一些难题； 优化关键的化学反应步骤。 11 © 2005 YZJ-SIOC 环系键裂法原则（1） 1. 烷基、芳烷基、芳基及其它砌块类型的官能 团不宜断裂（保留键）；对芳基、杂环芳基、 环烷基等砌块类型的环系可以考虑整体断裂 下来，同时应该考虑合成子的来源； 2. 优先考虑键裂产生两个类似大小或结构相似 的片段，为此可以采用单键断裂或多键断裂； 3. 碳原子和各种杂原子之间的键（C=X）通常 在反合成分析中被考虑断裂，例如酯、酰胺、 亚胺、硫醚、缩醛（酮）； 12 © 2005 YZJ-SIOC 环系键裂法原则（2） 4. 通常由非环系键的键裂实现将多环系分子骨 架剪切为碎片的过程，尤其对于通过链来来 接的多环化合物。根据环系性质的不同，这 种键可以直接外接到环上，或者在环上去掉1 根、2根或者3根键。 5. 与立体化学相关的骨架键裂时应考虑将与此 官能团相关的原子保持（构型等）一起去除。 6. 那些处于非手性中心之间的键或双键通常被 优先考虑断裂。 13 © 2005 YZJ-SIOC 环系键裂法原则（3） 7. 在一对官能团之间存在的1、2、3个碳原子 都可以尝试进行断裂； 8. 连接到官能团的键可以考虑进行断裂； 9. 内部的E或Z-构型双键或双键的等价键可以进 行断裂。 14 © 2005 YZJ-SIOC II. 孤立环系的环键断裂 取决于环的结构性质： 应保留: “切块”环系； 应键裂: 内酯、缩醛、内酰胺； 键裂分析类型： 有效