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新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价 审评一部??? 朱家谷　宁可永 刘炳林 摘要：药物依赖性试验是评价一个药物可能被滥用潜力的重要手段，本文简要介绍了药物依赖性的研究与评价方法，并通过我国新药研究现状，分析了申报资料中存在的问题，介绍了当前新药申报过程中对药物依赖性研究的相关要求。 关键词：新药；药物依赖性；研究与评价 ??? 药物依赖性是指药物长期与机体相互作用，使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性，停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。依赖性可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，包括耐受性和停药后的戒断症状。精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反映出来[1]。非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。??? 本文将结合当前我国药物依赖性研究的现状，对近年来新药药物依赖性研究与评价中的相关问题进行简要的分析。 一、药物依赖性研究与评价方法1、躯体依赖性??? 反映受试物躯体依赖性的试验主要包括自然戒断、催促戒断和替代实验，无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的表现，但不是所有戒断症状在一个受试动物身上都能出现。由于每种方法观察的指标都不相同，可结合药效学、一般药理学表现选择适当的方法。2、精神依赖性??? 反映受试物精神依赖性的试验主要包括自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验。自身给药实验方法建立于上世纪60年代初期[2],该模型类似于人类自身给药行为的动物模型，在评价药物精神依赖性潜力方面具有很高的可信度，但由于其需做颈静脉插管，通过保护管与恒速输液泵相连，实验维护具有一定的困难[3]；药物辨别试验方法也是上世纪60年代[4]初建立的，由于对动物进行了严格的辨别训练，一般模型比较稳定，敏感性也比较高，可进行剂量关系研究，结果可靠，是评价药物精神依赖性潜力的重要方法，但其实验周期长，一般需数月才能获得实验结果[3]；位置偏爱试验是上世纪70年代[5]末建立的，由于实验周期短，简便易行，可广泛应用于药物依赖性的预测和评价，但此实验在行为观察方面花时多，也难进行剂量比较，同时影响因素多，结果往往较难分析[3]。行为敏化理论是Robinson等[6]于1993年正式提出的，在随后的几年间，这一理论被不断修改和完善。行为敏化是指反复、间断给予依赖性药物（如吗啡、苯丙胺、可卡因、尼古丁、酒精）后动物对依赖性药物的行为效应增加[7]，间断性给药是行为敏化形成的必要条件。间断性给药有两种方法，其一：连续给药后，停药一段时间（数日、数周、数月甚至1年以上），用小剂量的药物激发；其二：直接间断性给药，在最后1次给药后观察行为敏化。 二、获取可靠信息的实验条件??? 由于依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和国药品管理法》及其《实施条例》的规定，必须执行“药物非临床研究质量管理规范（GLP）”[8]。??? 目前，国内进行过药物依赖性研究的单位较多，包括多家专门从事药物依赖性研究的研究所、部分医药院校的一些相关实验室、部分通过了国家认证的GLP实验室等。从新药研究申报的资料分析，只有少数专门从事药物依赖性研究的研究所进行的新药药物依赖性试验，其试验设计、试验条件控制等较为周密，而这些研究所的实验室却都没有通过国家科技部或食品药品监督管理局的GLP认证。??? 非临床安全性试验条件及相关质量控制和管理手段，对其试验结果的可靠性具有非常重要的意义。针对现状，通过多次与相关药物依赖性研究及其他非临床安全性研究方面的专家沟通、交流及专题会议讨论认为，国家对药物依赖性实验室尚无GLP认证标准，也未组织过相关的论证，考虑到目前我国非临床药物依赖性研究的现状及与相关法律、法规的衔接，除了国家食品药品监督管理局有专门规定的类别和剂型的新药外，可不要求药物依赖性试验在认证的GLP实验室进行，但应明确实验条件及相关的质量控制措施，且基本符合药物非临床研究质量管理规范的相关要求。??? 反映受试物躯体依赖性的自然戒断、催促戒断和替代实验，其设备要求相对较为简单，试验操作人员掌握相关技术也比较容易，在了解每个受试物的理化性质、动物的敏感性的基础上，认真摸索给药剂量、给药频次、给药周期等，严格控制实验条件，仔细观察各项检测指标，其试验结果是可靠且可评价的。当前新药申报资料中，对于一些具有明显镇静催眠、镇痛的药物及用于戒毒的药物，根据相关法规及技术要求进行了躯体依赖性试验，但进行该试验的研究单位较多，各单位