第十四章 药物代谢反应是.ppt

基本要求 掌握：有关概念。 熟悉：药物代谢的酶；药物代谢的第Ⅰ相和第Ⅱ生物转化。 了解：药物代谢在药物研究中的作用。;第一节 概述;药物的代谢通常分为两相： 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相--结合反应，将第Ⅰ相中产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 ; ; 一、细胞色素P450酶系;CYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。 ;二、还原酶系;三、过氧化物酶和单加氧酶;单加氧酶中除了CYP450酶系外，还有黄素单加氧酶和多巴胺β-羟化酶。 FMO和CYP450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMO通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。 ;四、水解酶;是指对药物分子进行官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。 氧化反应 还原反应 脱卤素反应 水解反应;;含芳环药物的氧化代谢是以酚的代谢产物为主： 供电基使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位； 吸电基削弱反应进行，生成酚羟基在取代基的间位。 芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，发生在位阻较小的部位。 ;如含有两芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢。 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化生成7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。 ;烯烃经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。 例如黄曲霉素B1代谢生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。 ;（二）饱和碳原子的氧化;除ω-和ω-1氧化外，还在有支链的碳上氧化，生成羟基化合物。 如异戊巴比妥的氧化。;（三）含氮化合物的氧化 ;1、N-脱烷基化和脱氨反应：是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。;胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物。如丙米嗪经生成地昔帕明有抗抑郁活性。 或产生毒副作用。如异丙甲氧明代谢生成甲氧明，引起血压升高，临床上用于升高血压。 ;叔胺经N-氧化后，生成较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化反应。 如胍乙啶，生成N-氧化物。 ;芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羟基胺会在第Ⅱ相转化中结合成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、DNA及RNA反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。 ;（四）含氧化合物的氧化 ;（五）含硫化合物的氧化 ;1、S-脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，经氧化S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如6-甲巯嘌呤经氧化代谢脱6-巯嘌呤。 ;3、S-氧化反应：硫醚类药物还会氧化生成亚砜，进一步氧化生成砜。 如抗精神失常药硫利达嗪，经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪，其抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍 。 ;（六）醇和醛的氧化 ;二、还原反应;（二）硝基的还原 还原生成芳香氨基。;（三）偶氮基的还原 偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。 ;三、脱卤素反应;四、水解反应;第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 ;结合反应分两步 内源性的小分子物质被活化，变成活性形式; 经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。 ;对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸。 ;一、葡萄糖醛酸的结合;二、硫酸酯化结合;参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基 ;三、氨基酸的结合;在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。 也有的直接参与体内的某些转化反应。 如布洛芬其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A选择性地和R-（?）-异构体结合，不和S-（+）-异构体???合。;四、谷胱甘肽结合;五、乙酰化结合;乙酰化反应是以乙酰辅酶A作为辅酶，在酰基转移酶的催化下进行的。 ;六、甲基