药物代谢是.doc

药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢） 图2－1 机体对药物的处置 一、药物分子的跨膜转运 图2－2 药物通过细胞膜的方式 （一）单纯扩散 （simple diffusion，passive diffusion）1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过2. 特点： *转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比*顺浓度差，不耗能。*转运速度与浓度差成正比*转运速度与药物解离度 (pKa) 有关*离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜　　离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过pH和pKa决定药物分子解离多少酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa = 碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH = （二）滤过（filtration）1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响（三）主动转运 （active transport）1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等2. 特点：*逆浓度梯度，耗能*特异性（选择性）*饱和性*竞争性（四）易化扩散（facilitated diffusion ）1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运2. 特点：*需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能二、药物的体内过程（一）吸收 (Absorption)1. 概念：从给药部位进入全身循环2. 分类：(1) 口服给药 (Oral ingestion)*吸收部位主要在小肠*停留时间长，经绒毛吸收面积大*毛细血管壁孔道大，血流丰富*PH5-8，对药物解离影响小Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 ′ 通透系数/厚度 首过消除 (first pass eliminaiton) 图2－3 首过消除示意图 2) 静脉注射给药(intravenous)(3) 肌肉注射和皮下注射 (intramuscular and subcutaneous injection)*被动扩散＋过滤，吸收快而全*毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过(4) 呼吸道吸入给药 (inhalation)*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速*肺泡表面积大（100-200m2）*血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药 (transdermal) 图2－4 给药方式与血药浓度的关系 （二）分布 (distribution)1. 概念：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2. 影响因素：*脂溶度*局部 pH 和药物离解度*毛细血管通透性*组织通透性*转运蛋白量*血流量和组织大小 *血浆蛋白和组织结合血浆蛋白结合(plasma protein binding)D+P DP [DP]/ [PT]= [D]/( KD+[D])影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关*可饱和性（saturable）*DP不能通过细胞膜*非特异性和竞争性 (nonspecific competitive）血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB)特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效胎盘屏障 （placental barrier）特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性-*脂溶度、分子大小是主要影响因素 (1000 不能)*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能*转运方式和其它细胞相同：简单扩散*大多数药物均能进入胎儿（三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）：步骤：分两步反应I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物药物氧化代谢 (oxidation):主要是由细胞色素P450单氧化酶系代谢 图2－5 细胞色素P450单氧化酶系示意图 （四）排泄 (