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肺动脉高压相关生物标志物的临床应用综述 2014年07月23日14:04来源：中华医学杂志 作者：林益华 王岚 周海霞 程德云 易群 肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特征的疾病，其致残率和病死率都很高。由于缺乏特异性的临床症状，临床诊疗上常常出现漏诊及误诊。右心导管检查是诊断肺动脉高压的金标准，但其有创性限制了它的临床应用。 经胸心脏彩超虽可无创地估测肺动脉压力，但易受操作者经验等的影响。寻求无创、便捷、准确的检查以反映肺动脉高压的疾病进程是近年来的研究热点之一。其中，肺动脉高压相关生物标志物成为研究的焦点。现将目前较为重要的生物标志物的临床应用综述如下： 一、心脏相关的生物标志物 1心房利钠肽(ANP)：ANP是心房细胞合成的肽类激素，在心脏压力和容量负荷变化时释放。早期小规模的队列研究发现，肺动脉高压患者ANP水平较高。wiedemann等则发现，肺动脉高压患者ANP水平与右心功能及右心前负荷及后负荷相关，且在吸人伊洛前列素后迅速下降。 2．脑利钠肽(BNP)：BNP是主要由心室细胞分泌的利钠肽激素，具有更好的稳定性，比ANP临床应用更广泛。特发性肺动脉高压(IPAH)、结缔组织疾病相关肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压、间质性肺疾病相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞及急性血栓栓塞相关肺动脉高压等多种类型的肺动脉高压患者BNP水平均升高。 一项平均随访2年的研究发现，较高的BNP水平，尤其是随访过程中BNP水平升高预示IPAH患者预后不佳。在动脉性肺动脉高压(PAH)造成的急性右心功能衰竭患者中，BNP水平与存活率呈负相关。另一项随机双盲试验显示，PAH患者经安立生坦治疗12周后，运动耐量有所提高而BNP水平有所下降。 慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)患者BNP水平明显升高且与总肺血管阻力正相关，接受肺动脉血栓内膜剥脱术后1个月，这些患者的BNP水平明显下降，与总肺血管阻力的下降一致。因此，BNP可能是评价肺动脉内膜剥脱术疗效的一个较好的无创检查指标。 31氢基末端BNP前体(NT-proBNP)：NT-proBNP是BNP前体经酶切后的裂解产物，能提供与BNP一样的信息且更为稳定，比BNP更有优势。Allanore等的研究发现，对无临床心功能衰竭表现的系统性硬化患者，NT-proBNP水平对诊断肺动脉高压的阳性预测值为69.2％，阴性预测值为96％。 因此，对这类患者，NT-proBNP可能可以用于排除肺动脉高压的存在。但williams等的研究发现NT-proBNP水平对诊断系统性硬化症患者合并肺动脉高压阳性预测值为95％，阴性预测值为56.5％，同时NT-proBNP基础水平及变化情况对其预后有较好评估作用。 Fijalkowska等发现，肺动脉高压患者NT-proBNP水平与6 min步行距离(6MWD)、右心导管检查的血流动力学参数及心彩超检查的右心室负荷指数相关。Andreassen等则证实，IPAH、CTEPH患者及其他疾病相关肺动脉高压患者的NT-proBNP水平均较高，且与血液动力学检查结果一致，同时NT-proBNP基线水平是肺动脉高压患者死亡的独立预测因素。 另一项纳人198例PAH患者的研究进一步发现，在治疗随访中如果NT-proBNP能下降＞15%/年，常常提示较好的预后。 虽然上述3类利钠肽激素与肺动脉高压有很好相关性，但是临床中有很多凶素可能影响其水平，包括性别、年龄、左心疾病、肾功能及镰状细胞病。而且这些指标主要反映心脏张力的变化，并不能很好地反映早期肺动脉高压的变化情况。 4肌钙蛋白：肌钙蛋白是心肌细肌动蛋白丝上的调节蛋白，由T、c、I三种亚单位构成，其中肌钙蛋白T和肌钙蛋白对急性冠脉综合征有很好的诊断作用。Torhicki等发现，肺动脉高压患者中肌钙蛋白T水平≥0.01ng／ml者的心率较快、混合静脉血氧饱和度较低、6MWD较短、NT-proBNP水平较高，且病死率也较高。 Filusch等关于PAH与高敏肌钙蛋白T关系的研究也有类似结果。与利钠肽激素相比，肌钙蛋白水平升高意味着心肌缺血等更为严重，因此，肌钙蛋白也不是早期肺动脉压升高的敏感指标，且易受到急性冠脉综合征、肾功能不全等因素的影响。 二、内皮细胞一平滑肌细胞相互作用相关的生物标志物 1内皮素：内皮素一1主要由内皮细胞产生，是强效的内源性血管收缩剂及增殖细胞因子。多项研究发现肺动脉高压患者血浆内皮素一1水平升高。其中，Ruherns还发现，TPAH患者血浆内皮素-l水平与肺血管阻力、平均肺动脉压呈明显正相关，而与心输出量、心脏指数以及6MWD呈负相关，因此血浆内皮素-l水平可以较好地反映IPAH患者的严重程度。 Montani等关于PAH患者的研究也有类似发现。同时他们还发现，该类患者血浆内皮素-3水平下降