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双氯芬酸钾缓释片的制备 一、实验目的 1.熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法； 2.掌握湿法制粒法制备片剂； 3.掌握片剂质量评价的方法。 二、实验原理 1.药物理化性质，药理作用和临床应用 双氯芬酸钾(Diclofenac potassium，DP) 化学名：2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钾 分子式：C14H10Cl12KNO2 分子量：334.13 外 观:白色或类白色的结晶性粉末，有刺激感和引湿性。 溶解度:在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶，在氯仿中不溶。 酸碱度:取本品0.5g加水50ml溶解后，依法测定(中国药典2000年二部附录)，pH值应为6.5一7.5。 DP属非甾体类抗炎镇痛药，普遍认为DP的药效与其抑制前列腺素等合成有关，它是环氧化酶的强抑制剂，可减少前列腺素，前列环素以及血栓素产物的合成，具有镇痛和解热作用。用于术后、产后、痛经、牙痛、偏头痛、耳鼻咽喉以及创伤后的止痛和消除炎症[1]。 2.给药途径的选择 双氯芬酸钾半衰期约为2 h，1 d需3～4次给药，口服后吸收较快，在体内迅速达到较高的血药浓度，呈现明显的峰谷现象。DP与DS分别为双氯芬酸的钾和钠盐，其药理作用相似，主要不同在于前者的水溶性大于后者。DS常被开发成肠溶制剂或缓控释制剂，而DP则常被制成在胃酸中易容的速释制剂。故选择口服给药[1-2]。 3.剂型选择的依据、目的 有研究表明，禁食者口服DP达峰时间为0.33-2h，平均达峰时间为1h，最快能在给药10min后从血浆中检测到药物。双氯芬酸钾与双氯芬酸钠在吸收速度及程度方面相比，双氯芬酸钾有较稳定的吸收过程，Tmax及AUC值的个体差异较双氯芬酸钠小(变异系数小)，且受试者口服双氯芬酸钾无明显双峰曲线现象。但DP具有半衰期短、服药次数多、对胃肠道有刺激性的缺点，故将DP制成含速释部分的缓释片剂将有利于药效快速、持久的发挥，且降低副作用。本次实验设计了双氯芬酸钾凝胶骨架型缓释片，并对缓释片的体外释药特性进行探讨[2-3]。 三、实验材料及仪器 1、原料、辅料 双氯芬酸钾原料药；羟丙基甲基纤维素(HPMC,K4M)；乙基纤维素(EC,45cps)；微晶纤维素(MCC)；乳糖(Lactose,药用)；硬脂酸镁(Mg stearate)；聚维酮(PVP 30K)。 2、试剂 无水乙醇 3、仪器设备 紫外—可见分光光度计；天平；单冲压片机；电热鼓风干燥箱；水浴恒温震荡器；药物溶出度仪。 四、实验内容与操作 1.设计处方 1.1选定处方组成的依据 a.1/6给药间隔处既第2小时释放20%以上; b.1/2给药间隔处既第6小时释放50%以上; c.1个给药间隔处既第10小时释放80%以上。 1.2基础处方 a.选择HPMC-K4M为DP缓释片剂的骨架材料，用量占缓释片剂总重的40%左右。 b.选择EC45cps为阻滞剂，用量占缓释片剂总量的5%左右。 c.选用5%PVP无水乙醉溶液作为粘合剂。 d.选择湿法制粒压片作为DP缓释片的制备工艺。 e.选择压片力在4.0~6.0kg/cm2左右。 f.选择粒度为100目的HPMC-K4M作为缓释片剂的骨架材料。 g.为保证药物在后期的完全释放，选用兼有致孔剂作用的乳糖为片剂的填充剂。 制成200mg/tablet规格的片剂，选定处方工艺见表1。 表1 双氯芬酸钾缓释片基本成分 ComponentDPHPMC (K4M)EC (45cps)MCCLactoseMg stearateAmount (mg/tablet)75801052821.3缓释片剂处方的筛选 通过正交试验设计DP缓释片剂(200mg/tablet)处方。以K4M HPMC和45cps EC作为缓释材料，乳糖作为末期释放促进剂，5%PVP的无水乙醇液，外加法加入1%硬脂酸镁作为润滑剂，控制片剂硬度在4.0~6.0kg/cm2范围内，按前述的工艺过程制备缓释片。对三种主要辅料的用量和粘合剂按正交设计L4(23)表作三因素二水平试验筛选。分别测定0~10hr内药物的累积释放百分率，并由此计算出各试验处方释放20%、50%、80%时所对应的时间。 正交试验设计的因素及水平见表2。 表2 正交试验设计的因素及水平 水平因素A:HPMC(K4M,mg)B:EC(45cps,mg)MCC(mg)16050280105正交试验方案与结果见表3。 2.制备工艺 【处方】 ComponentAmount11101111021110311104DP7.5g7.5g7.5g7.5gHPMC(K4M)6.0g6.0g8.0g8.0gEC(45cps)0.5g1.0