IV型胶原在糖尿病肾病中的作用.docVIP

　　IV型胶原在糖尿病肾病中的作用 【摘要】 糖尿病肾病是糖尿病最常见和最严重的慢性并发症之一，其病理特点是肾基底膜增厚和以肾小球系膜区为主的细胞外基质积聚，导致弥漫性或结节性肾小球硬化，出现蛋白尿、肾功能衰竭等，而基底膜和细胞外基质由胶原、非胶原糖蛋白和蛋白多糖构成，在胶原成分中，最重要的是IV 型胶原。本文作者从IV 型胶原的分子结构、分布、生物功能及其在糖尿病肾病 发展 过程中的作用作一简要概述。 【关键词】 IV 型胶原；糖尿病肾病；作用；概述 糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（Diabetes mellitus，DM）最常见和最严重的慢性并发症，且随着病程的延长进行性加重，也是造成DM 病人死亡的主要原因之一。DN 典型的病理改变是肾小球硬化，其组织学特征是肾小管和肾小球基底膜增厚，系膜基质（ECM）扩张、肾肥大以及肾小管间质纤维化[1]。而基底膜和ECM 由胶原、非胶原糖蛋白和蛋白多糖构成，在胶原成分中，最重要的是IV 胶原蛋白。IV 型胶原是典型的基质胶原，可由活化的肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管上皮细胞等合成和分泌。故IV 型胶原的合成和分泌增多及降解减少是许多肾脏疾病发展、ECM 积聚、终至肾小球硬化和肾间质纤维化的主要原因或重要参与因素之一。本文作者就IV型胶原分子结构、分布、生物功能在糖尿病肾病发展过程中的作用作一简要概述。 1 IV 型胶原的分子结构 IV 型胶原是基质胶原，属非纤维胶原。IV 型胶原分子由3 条α 肽链组成，为3 股螺旋结构。除中央螺旋区外，其氨基端为7S 区，羧基端为终端膨大的非胶原NC1 区。IV 型胶原长约400 nm，直径约1.5 nm，分子量为549.8 ~599.8 KD。每条α 链约含1 700 个氨基酸残基，其中主要为胶原性氨基酸，即甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸和羟赖氨酸，在肽链中组成重复的G–X–Y 序列。但IV 型胶原肽链中的G–X–Y 重复不象其他胶原分子（I 型胶原、III 型胶原）具有那么强的连续性，而且在有的片段，如肽链的羧基末端基本上没有G–X–Y 序列根据肽链本身和氨基酸组成物性不同，IV 型胶原α 链可分为3 个结构域：① 7S 结构域，长约60 nm，该区域富含二硫键，区域中有一相对于羧基末端的非胶原氨基酸片段（NC2）；②胶原区域: 由914 个氨基酸组成，序列中主要是重复的甘氨酸–X–Y，但常被2–11 个氨基酸长度的非胶原氨基酸所打断，从而有较强的柔韧性；③非胶原羧基末端区域（NC1)：主要由非胶原氨基酸组成，含12 个半胱氨酸残基，可自身形成二硫键，使该区域呈球状。目前分离得到的单肽链依其一级结构不同，可分为α1（IV）型胶原链[ 简写为α1（IV）] 和α2（IV）、α3（IV）、α4（IV）、α5（IV）、α6（ IV） 六条[2]。对α链的研究主要集中在NC1 结构域。目前所认识这6条不同α 链之间区别主要也是在NC1 结构域。由于IV 型胶原分子的基因产物不须经任何细胞内加工修饰即可构成完整的IV 型胶原分子，不同IV 型胶原α 链的基因分布可能有特殊的病理意义。令人感兴趣的是，编码基因位置的不同并没有使其基因编码产物的结构序列产生大的差别，不同的α 链反而有较强的同源性[α1（IV）、α3（ IV）、α5（IV）的氨基酸序列相似，而α2（IV）、α4（IV）、α6（IV）相似]，表现为近似的理化性质。α1（IV）、α2（IV）链构成经典IV 型胶原分子，即三聚体[α1（IV）]、α2（IV），而α3（IV）和α6（IV）只构成IV 型胶原的异构型。α 链在形成空间三级螺旋和大分子后，不同α 链组成却显示出较大差异，由此直接影响着IV 型胶原大分子的结构和功能。在α 链三级螺旋的基础上，2 条多肽链以NC1结构域相互融合的方式形成二聚体，又进一步以7S结构域平行连接的方式形成四聚体，最后两个四聚体7S 结构域再平行连接，借稳定的二硫键和醛基形成IV 型胶原大分子交叉 网络 状结构。 2 IV 型胶原的分布与生物学功能 IV 型胶原大分子α 链有特定的组织分布。α1（IV）和α2（IV）出现在所有的基膜，肾小球基底膜和肺基膜中α3（IV）含量高，α4（IV）链同样分布在肾小球基底膜，在肾小球基底膜和晶状体前囊基膜中α5（IV）含量高，α6（IV）在肾内也存在，但在食道中含量更高, 这种特定的组织分布可能对于组织结构作功能维持具有重要的意义，如α3（ IV）、α4（IV）、α5（IV）、主要分布在肾小球基底膜、前晶状体和视网膜。另一方面，这种分布也将导致同1 病理状态下不同部位基膜损伤程度的差异，且可能出现某些链的改变而只累及1 个器官。应用免疫组化方法发现IV 型