对溶出度试验的深度-引申至“仿制药质量一致性评价技术手段—谢沐风201604导论.ppt

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@;(1) 请将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2) 请勿交头接耳，请保持会场安静。(3) 无需拍照，会后与您分享讲义。;★ 以下内容仅代表本人个人专业认知与体会，与举办方——青岛市食品药品检验院的立场无关，也不代表目前我所在单位的任何观点！★ 本人享有此讲义的知识产权。;本人工作经历与行业成长史的融合;★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…（引申至技术门槛与批准数量的关系）; ★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。★ 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质的“锦上添花”）★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线” ;(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 ） ;★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★ 注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→ 复溶/溶解时间;(3) 系统学习了《ICH Q系列指导原则》 该系列《指导原则》是本行业精髓与核心，可谓《武林秘籍》和《葵花宝典》，如能融会贯通、举一反三，定可成为行业高手！;(4) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，???从该项工程“总设计师”，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。;《日本药品品质再评价工程》实施背景;《日本药品品质再评价工程》实施背景;第一部分： 口服固体制剂评价要点 （主要是有效性、而非安全性）;不同来源的同一药品间生物利用度差异;制药行业的高科技在哪里？;消化道;对固体制剂的关注点与着眼点：;仿制药研发的必经环节 —— 生物等效性试验：简称BE试验;消化道; 在美国FDA 1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有如下描述：;疗 效 的 优 劣;只有溶出度/释放度才是;原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 ★ 是该品种的 “指纹图谱” 。 ★ 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到“知己知 彼、百战不殆”、并具有事半功倍效果。 通过体外溶出行为一致性的追求，可使 仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从 而实现临床上的全面替代、而非山寨。; 影响药物体内溶出的两个关键性要素： 1. pH值 2.蠕动强度;人体内消化道各器官的变化范围 ;胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）; 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关： 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。（我国药品问题恰在这里）;0;100 转;(1) 体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致、也是研发第1步）(2) 体内生物利用度一致 （即BE试验成功、也是研发第2步）(3) 临床疗效一致（获得医生和患者的广泛认可）;● 体内外相关性理解(Ⅰ)： 体外一致 → 体内多数一致、BE试验成功率高 何谓“体外一致”？ ● 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验1个处方、进行1次生物等效性试验; ;生物利用度; 日本在其《口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则》中明确指出：1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽