制药工艺学_第二章.pptVIP

本章内容 制药工艺学 Pharmaceutical Technology 一、化学反应类型的选择 二、合成步骤和总收率 三、原辅材料供应 四、原辅材料更换和合成步骤改变 通过文献调研，往往一个药物可以找到多条合成线路，它们各有特点。至于那一条路线更合适当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案（小试）。 药物工艺路线的评价与选择 一、化学反应类型的选择 如布洛芬的合成路线可有25条之多，每条合成路线中又有不同的化学反应可用来组合。在芳环上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化学反应可供采用： 药物工艺路线的评价与选择 1）Gattermann反应 ArH + Zn(CN)2 + HCl ZnCl2 ArCH= NH·HCl H2O ArCHO 2) Gattermann-Koch 反应 ArH + CO + HCl AlCl3 ArCHO 3) Friedel-crafts 反应 ArH ＋ COCl2 BF3 ArCHO 4) Friedel-crafts 反应 ArH + Cl2CHOCH3 AlCl3 ArCHO + CH3Cl ＋HCl 药物工艺路线的评价与选择 收率：50%-78% 收率：60% 5) vilsmeier反应 6) 三氯乙醛－苯酚反应 7）Duff 反应 O H O H O H C C l 3 O H C H O Cl 3 CCHO, NaOCH 3 NaOCH 3 , DMF C H N ( C H 3 ) 2 O + ArCHO ArH O H R O H R C H O O H R C H N C H 2 O H R (CH 2 ) 6 N 4 R=OCH 3 , Alkyl- 药物工艺路线的评价与选择 收率：70%-80% 收率：30%-35% 收率：15%-20% 尖顶型反应：副反应多，反应条件苛刻，稍有出入则会使收率下降，还关系到安全生产技术、”三废“防治、设备条件等。 而平顶型反应工艺条件稍有差异也不至于严重影响收率，并可减轻工人劳动强度。 最佳反应条件 收 率 最佳反应条件 收 率 药物工艺路线的评价与选择 工业生产上愿意优先采用 “平顶型反应” ，但是这个原则不是一成不变的， “尖顶型反应”在工业生产上可利用工业生产的有利条件通过精密控制予以实现，如氯霉素 二、合成步骤和总收率 药物工艺路线的评价与选择 所选择的药物合成路线最理想的是：药物合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高。对合成路线中反应步骤和反应总收率的计算是衡量各条合成路线效率最直接的方法。 目前，有两个主要的装配方式： 直线方式 汇聚方式 直线型装配方式 A B A-B C A-B-C 等等 由于化学反应的各步骤收率很少能达到100％，总收率又是各步收率的乘积，对与反应步骤多的直线方式，必须要求大量的起始原料A。 汇聚型装配方式 A, B, C D, E, F G, H, I, J A-B-C D-E-F G-H-I-J D-E-F-G-H-I-J A-B-C-D-E-F-G-H-I-J 药物工艺路线的评价与选择 汇聚型装配方式 A, B, C D, E, F G, H, I, J A-B-C D-E-F G-H-I-J D-E-F-G-H-I-J A-B-C-D-E-F-G-H-I-J 优点： 1）分别积累相当数量的等单元，尽可能在最后阶段把它们加合在一起，把收率高的步骤放在最后，经济效益最好。 2）如果偶然损失一个批号的中间体，不至于对整个线路造成灾难。 药物工艺路线的评价与选择 A B C D E F G H 90% 90% 90% 90% 90% 90% 90% H A B C 90% 90% D E F G 90% 90% 90% 90% 总收率47.8％ 总收率53.1％ 药物工艺路线的评价与选择 三、原辅材料供应