肾脏疾病遗传学.研修班2009.pptVIP

肾脏疾病分子遗传学;人类的染色体;人类基因组计划;人类基因组计划 ↓ 基因组医学 （Genomic Medicine) 成为医学研究的主流;诊断 治疗 预防;单基因病; 遗传性疾病 ≠ 先天性疾病 遗传性疾病 ≠ 家族性疾病;经典遗传病 -- Mendelian Traits;非经典遗传病 --Complex Traits;GENETIC SYMBOLS ? ; 男女发病机率相等 父、母有一方患病，子女获得疾病基因的可能 性为50％，基因携带者必发病 非患病的子女不携带致病基因，其子女（孙代） 不会发病，亦即不会隔代遗传。 ;父母双方均携带遗传基因才有可能使子女发病（发病率为25％，基因传递率为50％） 父母本身均不患病，可能发现患者的父母是血缘性婚配; 遗传与性别有关 父患病，将致病基因传给女儿，儿子不会患病;肾脏遗传性疾病;遗传性肾脏疾病分类（1）;遗传性肾脏疾病分类（1）;遗传性肾脏疾病分类（2）;遗传性肾脏疾病分类（3）;遗传性肾脏疾病分类（4）;成人型多囊肾 Adult Polycystic Kidney Disease (APKD）;肾脏;主要诊断标准;年龄;直接诊断： 检测特定基因的存在和/或变异 间接诊断： 利用RFLP进行家系连锁分析;ADPKD致病基因的特性;PKD 的基因诊断基础;;PKD 症前、产前诊断必备条件;鉴别要点;ADPKD鉴别诊断思路;收集家系;经典遗传性肾脏疾病的研究进展;非经典遗传病 --Complex Traits;IgAN遗传学研究 多因素、多基因疾病研究策略; IgA肾病是一种多基因遗传病 IgA肾病致病/易感基因未明;IgAN是一种多因素多基因复杂性状疾病;1978年 Tolkoff-Rubin等 首先报道家族性IgA肾病 1984年 英联邦 3.8%IgAN有肾病家族史 1989年 美国 18%为家族性IgAN 1999年 意大利北方 家族性IgAN占14%肾病 2001年 意大利北方 50%的IgAN呈家族聚集 2002年 本研究所 8.7%的IgAN呈家族聚集;; MH 15.6%;家系研究 (1988-2000);;;研究策略;Linkage Study;家族性IgA肾病的基因定位;Replication Study in Chinese;Physical map of IGAN1;Genome Wide Scan;Localization of a Novel Susceptibility Loci based on familial IgAN;家系连锁分析中的问题;Association Study;IgA肾病;Genetic Association Study;文献中IgA肾病基因多态性研究涉及的主要候选基因和结果 ;样本量 （1000以上， P0.00001） 表型分型 侯选基因的选择 多基因交互作用与遗传统计学处理;候选基因;Springer Semin Immunopathol 2003,24: 477-93 Kidney Int, 2004, 65: 1544-1547 J Am Soc Nephrol 2005, 16: 2088-2097 ;IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积 （免疫病理）;IgAN 发病机制研究进展;结合符合受体-配体反应 Jacalin亲和层析，热聚合IgA1 放射配基法 饱和性、特异性、剂量依赖性 患者与正常人血清IgA1 患者IgA1的结合力更强 患者IgA1刺激MHC增殖的效应更强 患者IgA1刺激MHC分泌细胞外基质更多;;去除唾液酸和半乳糖的IgA1易形成多聚体;107例IgA肾病患者血清IgA1分子糖基化程度 患者IgA1 的α2,6唾液酸和半乳糖显著低于正常人 局灶增生硬化的IgA1糖基化缺陷显著重于轻系膜;Ding JX,et al. Clin Immunol 125 (2007) 268-274 ;IgA肾病患者外周血B淋巴细胞 ST6GALNAC2 mRNA 的表达较正常对照降低 基因表达及酶的活性与外周血中IgA1分子α2,6-唾液酸水平呈正相关;－?2,3－Sialic acid;研究对象;Gene;ST6GALNAC2基因单倍型与IgAN易感性的关联分析;Haplotype;ST6GALNAC2基因启动子区-1049至-935的区域对于ST6GALNAC2基因的转录有明显的正性作用;;;ST6GALNAC2 和C1GALT1 基因间的单倍型-单倍型交互作用增加了IgA肾病患者的发病风险;Illustration for potential mechanism of the interactive eff