前列腺癌内分泌治疗的合理选择.docVIP

　　前列腺癌内分泌治疗的合理选择 关键词：前列腺癌；内分泌 治疗 　　自从1941年首次报道以来，前列腺癌的内分泌治疗即在临床上得到广泛 应用 [12]。经过长期的观察和 研究 ， 目前 其适用范围已不仅仅局限于对晚期患者的缓解治疗，还包括对早期患者根治术前的新辅助治疗、术后的辅助治疗以及对治愈性治疗后生化复发患者的治疗等。内分泌治疗本身并无治愈效果，甚至其能否延长患者寿命也没有定论，因此对前列腺癌患者选择内分泌治疗时，必须权衡不同治疗方式的利弊，以及对患者生活质量可能造成的 影响 ，方可作出合理决策[3]。从治疗方式而言，前列腺癌的内分泌治疗可分为三类，即去势治疗、抗雄激素单药治疗以及联合以上两类治疗的最大雄激素阻断治疗。 　　1 去势治疗 　　去势治疗的目的是使血清睾酮浓度降低至去势水平。去势水平的定义目前并无统一的标准，一般认为睾酮降低到治疗前基线值的5%-10%以下即可判断达到去势水平，但也有学者认为去势水平应该以血清睾酮低于50ng/dL，甚至以低于20ng/dL为标准[34]。去势治疗包括外科去势和药物去势两种，其常见的副作用包括性欲降低、勃起功能障碍、阵发性潮热、乳房胀痛及女性化、性格改变、认知能力下降以及长期处于低雄激素状态下所导致的骨密度下降、贫血等。外科去势(睾丸切除术)是去势治疗的金标准，手术操作简单，几乎没有并发症，可以在局麻下进行。手术 方法 包括普通双侧睾丸切除术及双侧睾丸白膜下切除术，两种手术在降低睾酮的作用上并无差别，而后者具有美观、心理创伤较小等优点。由于外科去势的主要缺点在于对患者造成负面的心理影响，因此随着等效的药物去势药物的出现，其应用范围越来越小。但是，由于睾丸切除可以在最短的时间内(3-12h)使睾酮达到去势水平，因此对骨转移病灶导致急性脊髓压迫的患者，可以作为应急治疗，从而尽快缓解症状。药物去势是指在不切除睾丸的前提下，通过使用药物使睾酮浓度达到去势水平，可选药物包括己烯雌酚、黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)以及LHRH拮抗剂，三者在治疗效果方面无显著差异。己烯雌酚是经典的去势药物，但具有明显的心血管毒性，即使减量至1mg/d服用，其发生心血管并发症的发生率仍高于手术去势的对照组。近年来，鉴于广泛使用的LHRHa价格昂贵并且同样具有一定副作用，以及有研究显示己烯雌酚对部分激素非依赖性前列腺癌具有治疗效果，其临床使用被重新加以认识。为了减少己烯雌酚的心血管毒性，可尝试通过非口服给药，或者在使用同时服用华法林或小剂量阿司匹林，但后者似乎效果并不理想[57]。总之，己烯雌酚目前不能作为药物去势的一线选择。LHRHa是目前使用最为广泛的去势药物，由于在注射初期会出现一过性睾酮升高，因此初次用药的前两周需同时服用抗雄激素。这种一过性睾酮升高可能导致临床症状的加剧，如骨痛、急性尿潴留、梗阻性肾衰、脊髓压迫以及高凝状态导致的致命心血管疾患，这也是此类药物的主要副作用，用药初期加用抗雄激素并不能完全杜绝此类现象的发生。另外约10%患者注射LHRHa后睾酮无法达到去势水平，这部分患者可能需要改用外科去势的方法进行治疗[8]。LHRH拮抗剂是较新的去势药物，使用后不会导致睾酮的一过性升高及临床症状的加剧，但由于可能产生严重的过敏反应，故美国FDA仅批准其在晚期前列腺癌患者无其他可选去势方法的情况下使用[9]。 　　2 抗雄激素单药治疗 　　抗雄激素类药物能与前列腺癌细胞核内的雄激素受体结合，启动细胞凋亡、抑制细胞增殖。根据化学结构的不同，可以分为甾类与非甾类两种。 　　2.1 甾类抗雄激素 以醋酸环丙孕酮(CPA)为代表，此外还包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羟孕酮等，但总体疗效低于CPA。甾类抗雄激素除了有阻断雄激素受体的作用外，还有抑制垂体分泌LH及肾上腺分泌若雄激素的作用。此外，高浓度的醋酸甲地孕酮兼具细胞毒性作用。CPA单药治疗晚期前列腺癌的中位生存期短于戈舍瑞林，其远期随访的总体存活率及癌特异性存活率与福他胺单药治疗相仿[1011]。由于没有量效相关研究，因此无法确定CPA的最佳治疗剂量，一般推荐每次100mg，每日2-3次。由于CPA降低血清睾酮，因此具有性趣降低、勃起功能障碍等副作用，少数患者出现乳房胀痛、心血管毒性及肝脏损害。 　　2.2 非甾类抗雄激素 常用的有：尼鲁米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)及比卡鲁胺(bicalutamide)。这类药物作用机制单一，仅仅是与雄激素受体结合，因此又称为纯抗雄激素。纯抗雄激素能够与垂体雄激素受体结合，从而干扰了睾酮的副反馈调节作用，最终导致部分用药患者血清睾酮浓度的升高。由于纯抗雄激素不降低睾酮，因此具有对性功能无明显影响的优点，也不会产生去势治疗中的体能下降及骨质疏松等副作用。服用上述三种药物后乳房胀痛、乳房女性化、