外源性一氧化碳对烧伤早期炎症反应的干预作用.docVIP

　　外源性一氧化碳对烧伤早期炎症反应的干预作用 【关键词】 烧伤； 全身炎症反应综合征； 外源性一氧化碳 　　　烧伤已成为危害人类健康的重要创伤之一，损伤在体表，反应在全身，且烧伤程度与全身反应程度成正比， 目前 烧伤后感染仍是烧伤首位的死亡原因。在严重烧伤早期，表现为全身炎症反应综合征的典型病理生理过程，并贯穿烧伤的整个病程中，与烧伤休克、感染及死亡率密切相关，对整个病程的 发展 、 治疗 和预后均有重要的 影响 。所以如何控制烧伤早期炎症反应使其不至向更深层次发展，成为治疗烧伤的一个关键所在。随着20世纪80年代一氧化氮（nitric oxide，NO）及其重要功能的发现，1991年，Mark等［1］发现一氧化碳(carbon monoxide，CO)具有重要的生理作用，是继NO以后发现的第二种气体信使分子，同时也是一种神经递质。其实早在NO备受众人注目之前， 科学 界已经发现了生物机体内会产生CO［2］。可是由于高浓度的CO对机体是致命的，所以这种无色无味的惰性气体被公认为是有毒气体。然而 研究 发现CO在动物模型的许多病理状态下起着重要的作用，近几年的研究主要集中在CO的抗炎症、抗凋亡、抗增生以及细胞保护效应，这些都是在细胞应激状态下的保护作用。CO已经成为继NO以后又一个重要的气体信号分子。因此CO作为烧伤早期炎症反应一系列病理生理变化过程中的一种新的内源性介质和干预因子开始受到重视。本文将就CO 的来源、调节机制及对烧伤早期炎症反应的干预等方面作一综述。 　　1 CO的来源和调节机制 　　1.1 内源性CO的产生及调节 　　生物体内CO的生成至少有两条途径：第一是有机分子的氧化,特别是生物膜的脂质过氧化。第二是在血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）的催化下,血红素分子中的α-中碳桥氧化断裂, 1分子血红素降解可生成2分子CO和1分子胆绿素，后者在胆绿素还原酶作用下被还原为胆红素, 这是内源性CO的主要来源，正常情况下占75%。HO在体内广泛存在，并涉及整个生长发育过程［3］。HO有三种同工酶HO-1，HO-2和HO-3。 　　HO-1是诱导型的蛋白，在降解血红蛋白源血红素中起重要作用,又被称为热休克蛋白32(heat-shock protEin-32，HSP32) ［4］,在哺乳动物组织内广泛的存在，在脾和肝中含量较大。它在正常生理状态下，是为了降解衰老红细胞中血红蛋白上的血红素，内源性CO的产生为了转运吞噬细胞(消化了红细胞后)内的铁。HO-1可以被多种因素诱导，如：缺氧［3］、高氧、组织内氧过多［5］、缺血、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、细胞因子、紫外线、过氧化氢、NO、重金属、有机化学物质等［6］。Kitada等［7］研究证实，在由卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症反应中，HO-1的过量表达可以增加过敏性气道炎症反应，用HO-1的抑制剂锌原卟啉腹腔内注射可明显抑制气道高反应性和肺嗜酸性粒细胞、IL-5及IL-13的浸润。另外，HO-1的诱导性表达具有种间差异，Kitamuro等［8］证实，缺氧可使老鼠、牛及猴子细胞内的HO-1表达增加，但在人细胞内的表达却下降，可能与一种血红素调节转录抑制剂Bachl的诱导增加有关。总的来讲HO-1在氧化应激中起了细胞保护的作用［9, 10］，但是也有研究提出在某些条件下HO催化后产生的铁是氧化反应的前体［11,12 ］，尽管HO-1被认为是抗氧化的。 　　HO-2为结构型蛋白，在脑、睾丸、内皮、远侧肾单位段、肝脏、消化道的肠肌层网上表达。和HO-1一样，它也被认为是有细胞保护作用的［13］。 HO-2可认为是NO的吸收库(sink)［14］ 。HO-3是新发现的结构型HO，对血红素的催化作用较弱，其功能不清，但是在大鼠脑中获得克隆，提示可能和神经功能有关［15］。 H0-3的结构酷似HO-2，但是它对血红素的降解能力低。HO-2和HO-3的氨基酸序列有90%的相同；而HO-1和HO-2的氨基酸序列大约有40%的相同。因此它们有不同的调节机制和组织分布情况。在细胞内，HO-1(32 kD)主要定位于微粒体中，而HO-2(36 kD)则定位于线粒体中［16］。HO-2主要起细胞正常生理功能的调节作用，而HO-1则主要起在组织病理状态下的细胞保护作用 ［17］ 。 　　CO的其他次要来源途径包括：①依赖NADPH微粒体的脂质过氧化。②石炭酸、酚和甲烷盐的自动氧化；③有机化合物的光电氧化，膜脂质的过氧化等。 　　1.2 外源性CO的来源 　　近年来用外源性CO减轻炎症反应，目前外源性CO用于治疗的方案有：①直接吸入一定浓度的CO，但是对CO作用的有效浓度范围及其作用机制的研究还有很多矛盾之处；②服用可以被肝脏内的酶催