糖尿病时的胰岛β细胞.docVIP

　　糖尿病时的胰岛β细胞 【关键词】 糖尿病 胰岛β细胞 　　已知2型糖尿病（T2DM）患者无论用口服降糖药或胰岛素 治疗 ，胰岛β细胞的功能呈进行性衰竭，一旦被诊断为糖尿病时，胰岛β细胞功能已丧功约50%。它与胰岛素抵抗（IR）不相关，在诊断糖尿病前10～12年，β细胞功能已逐渐减弱［1，2］。有报道［３］，观察124例肥胖者的空腹血糖受损（IFG）及T2DM者的尸体解剖，发现β细胞在IFG减少40%、T2DM减少60%，主要是β细胞凋亡增加，而β细胞的复制正常或增加；淀粉样沉积在T2DM中增加，在肥胖的糖耐量减退（IGT）者中不增加［３］。有证据提示某些药物的治疗有益于防止或延缓β细胞减少及功能减退。 　　英国前瞻性糖尿病 研究 （UKPDS）表明，β细胞在初诊断糖尿病时就已衰减，随着病程延长继续下降并伴有血糖控制不佳，尽管 应用 多种治疗，UKPDS发现用磺胺类药物治疗6年，β细胞功能比初诊时进一步减退27%。瑞典学者指出，β细胞功能的减退与糖化血红蛋白（HbA1C）的增加正相关［4］，当HbA1C＞6.5%，β细胞功能必然受损。 　　胰岛素分泌缺陷及IR见于典型的T2DM及大多数IGT者，这二者哪种先出现，尚有争议。可能有原发的遗传缺陷，近有认为胰岛素敏感性与β细胞功能成比例地相关。在急性胰岛素反应（AIR）及葡萄糖刺激后的胰岛素代谢作用与葡萄糖体内平衡相关。因为葡萄糖是刺激AIR的信号之一，AIR不能完全代偿葡萄糖分布（M）的损害。对比印第安人（41名）及高加索人（60名）研究显示，空腹及餐后葡萄糖浓度增加会减少M。对慢性刺激的生理性适应，Stumvoll 等［5］提出，与葡萄糖紧密相关（glugore allortasis）。 Allortasis（经过改变后的稳定）可对急性刺激保持连续的体内平衡反应。前瞻性研究7年 发展 成T2DM的比马印第安人，显示其β细胞逐渐受损，高胰岛素葡萄糖钳夹试验可预测发展为糖尿病，可不依赖肥胖和IR［6］。 　　诸多研究证实，T2DM是一异质性疾病。高加索人亲属间IR的遗传率是67%［7］。β细胞功能异常出现在初发糖尿病之前，导致IR是T2DM原发因素的质疑提示在具有危险因素的病人胰岛素分泌的改变先于IR发展成T2DM。国外大多数T2DM是肥胖及腹型肥胖，它是构成IR的决定者并伴有意义的遗传背景。然而，也有肥胖者伴IR而无糖尿病，如何区别，将视胰岛β细胞IR的代偿能力而定。虽然IR对发生糖尿病至为重要，但不可逆转的胰岛素分泌损害对糖尿病的持续发展扮演了重要角色［8］。非肥胖的糖尿病病人可有IR，高脂饮食、体力活动减少、内脏脂肪增加、吸烟、怀孕、某些药物及高血糖本身（糖毒性）均能致IR，极少数T2DM病人只有胰岛素分泌缺陷而无IR，例如少年起病的成人糖尿病（MODY）及非肥胖的黑人和瑞典人，T2DM时胰岛素分泌缺陷及分泌动态系统与葡萄糖刺激后胰岛素分泌损害有关［9］。胰岛素缺乏可见于T2DM时的高糖血症，在测定真胰岛素（true insnlin）时更为显著。此外，T2DM空腹胰岛素原（proinrnlin ,Pl）增加，Pl/IRl（免疫反应胰岛素）也增加，Pl/IRl比值与精氨酸及葡萄糖刺激后的最大胰岛素反应呈负相关，提示T2DM者β细胞容积减少［10］。T2DM及IGT者对葡萄糖刺激后，胰岛素分泌的第一时相缺乏及第二时相分泌减少，口服葡萄糖负荷或混合饮食后胰岛素分泌延迟［11］。T2DM胰岛素释放缺陷为每日分泌节律幅度减少，从而减少胰岛素分泌及损害快速的脉冲式分泌［12］。 　　研究糖尿病动物类型，发现β细胞数量减少导到T2DM胰岛素分泌减少，已证实多信号调控细胞复制/新生干细胞及细胞死亡，通过坏死或凋亡决定净β细胞数量，但尚少知道哪些因素增加β细胞数量的衰竭，虽然减少增生或增加凋亡均减少了β细胞数量。有证据表明在IDF大鼠（一种糖尿病的动物模型）β细胞数量减少，尸解显示在肥胖及糖尿病病人β细胞数量稀少。研究啮齿类动物发现β细胞适应的机制可能是［１３］：（1）分泌功能的向上及下降调节；（2）β细胞复原；（3）β细胞转换及胰岛数目改变。初诊断T1DM时β细胞数量已减少70%～80%，T2DM时β细胞减少25%～50%，由于在体内不能测定β细胞数量，故初发T2DM β细胞减少多少仍不甚清楚，β细胞分泌功能缺陷较数量减少更为严重［14］。 　　 影响 β细胞功能及数量的因素：(1)糖毒性：葡萄糖是生理性调节胰岛素分泌的关键者，它亦调控β细胞改变后的胰岛素产生的适应，葡萄糖浓度从5.4mmol/L增加到11.2 mmol/L及以上，导致β细胞凋亡［15］，但葡萄糖毒性不引起胰岛其他细胞及非胰岛细胞凋亡；β细胞对葡萄糖的改变非常敏感，若改变是短期的可餐后致胰岛素分泌增