〔药物合成反应〕第1章卤化反应.ppt

卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子 （建立碳-卤键）的反应。 3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择性。 注： 如果形成的是π键， 则： ②共轭 ③诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同 所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上 传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而 使整个分子发生极化的效应。如： ⅱ）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明 显。如： ④反应条件的影响 ⅰ）溶剂 ⅱ）催化剂的影响 双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加 成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。 例如： 例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应： CH3 – CH = CH2 + Br2 CH3 – CH2 – CH2Br 例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄 达明合成原料的制备： 3. 羧酸及其衍生物的α-卤取代反应 羧酸α-氢不如醛、酮α-氢活泼，需在硫、磷等 催化剂作用下进行α-卤取代。但其衍生物，如酰卤、 酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进行α- 卤取代。 如： 第四节　醇、酚和醚的卤置换反应 一、 醇的卤置换反应 1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理： 主要影响因素： ①水 加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 ②醇的结构 活性次序一般为：苄羟基、烯丙羟基 叔羟基 (SN1) 仲羟基 伯羟基 ③卤化氢或氢卤酸 活性顺序：HIHBrHClHF， 其中： a. 碘置换需用KI和95%的磷酸或多聚磷酸(PPA)， 如： b.溴置换反应可采用恒沸氢溴酸（恒沸点为126℃， 含溴化氢47.5%)，并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水 剂除去生成的水。 如： 催眠镇静药异戊巴比妥原料 消毒防腐药苯扎溴铵的中间体 抗痛风药丙磺舒的原料 c.氯置换反应中，伯醇常用卢卡斯（Lucas）试剂进 行置换。 如： 镇咳药咳宁的合成原料 降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料 2. 醇和卤化亚砜的反应 又称亚硫酰卤 氯化亚砜：分子式为SOCl2，无色液体，沸点79℃。 反应通式： 式中R1，R2，R3可以是氢或烃基。 反应机理见P29。 1. 卤化氢对烯烃的加成 ——亲电加成 反应机理：　　 离子对机理（同向加成） 三分子协同反应机理（对向加成） ①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。 ②在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如： HCl + FeCl3 [H+ · FeCl4-] H+ + FeCl4- ③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减 少溶剂引起的副反应。如： ④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在 重排反应。例如： CH – CH3 OAc （19%） 注意两种不符合马氏规则的情况： ①当烯烃双键上带有吸电基时； ②当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下 进行自身基加成时。 Hλ 或（PhCOO）2 2.　卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似 五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对π 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。 1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等； ①烯烃的硼氢化反应 3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 → （RCH2CH2）3B ②卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相 应的碘代烷或溴代烷。 2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)； 反应机理： 第二节　烃类的卤取代反应 一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H 仲C-H 伯 C-H ＞ ＞ 另：N－卤代仲胺也可作为卤化剂，例如， 2. 不饱和烃的卤取代反应 烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如： 3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应 反应历程： 反应的关键所在 讨论： ①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度、反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。 例如： ②连有供电