成药性类药性质.pptVIP

3.实例 a.从磺胺噻唑发现内皮素受体ETA拮抗剂-从抗菌药到心衰治疗药 b.由磺胺类发现5-HT6A受体结抗剂-从抗菌药到提高认知能力药 c.由苯二氮卓类发现磷酸二酯酶4 (DPE4)抑制剂-从安定药研制抗哮喘药 d.由米那普令发现多种药物的先导物 2). 路径清晰、成功率高 靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药效团的分子设计，投入较少、风险较低、成功率较高。 3). 克服化疗药物的耐药性 模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。 4). 知识产权的需要 2.模拟创新的基础—骨架和药效团 保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些原子或基团 保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性; 变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效; 新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。 模拟创新分子设计的主要方法: 骨架变换(电子等排、优势结构、骨架迁越) 1). 以电子等排原理变换骨架结构 电子等排—分子设计的经典方法，包括：原子、基团和环系间的变换 咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取代基， 模拟创新药的作用超越了首创药 2)以优势结构为导向变换骨架结构 3)以结构—活性演化的方式进行骨架迁越 钠--葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，抗糖尿病 5HT2c受体激动剂，减肥药， 因使心脏瓣膜发生变形 而上市一年后终止使用。 原因：同时激动5HT2B受体。 构