胰岛素及其他降血糖药幻灯片.pptVIP

胰岛素及其他降血糖药 范天黎 郑州大学基础医学院药理学教研室 1921年Banting与Best首次分离出胰岛素；1923年与Macloed合作获Nobel医学奖. 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。 1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素 1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。 吸收：口服无效，注射给药。皮下注射吸收快 常以前臂外侧或腹壁行皮下注射 分布：与血浆蛋白结合率达1-10%，游离型多，可 较多分布于全身。 代谢：主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t1/2约 10min、作用维持6～8h。 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 -用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加 入微量锌使制剂稳定 -中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射 胰岛素抵抗（又称耐受性） 1942年Janbon及同事注意到某些磺胺药可使实验动物产生低血糖。这些观察很快展开，1-丁基-3—磺酰脲（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效的磺酰脲类药物。该药物后来由于对骨髓的不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，在20世纪50年代早期开始用于2型糖尿病。此后约有20种此类药物应用于世界范围内。 磺酰脲+SUR→磺酰脲-受体复合物→阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用→↑胰岛素释放 歌诀记忆 五类常用降糖药 磺脲双胍拜糖平 餐时调节与增敏 磺脲三代胍更新 餐后降糖抑酶用 瑞格列奈仿生理 噻唑烷酮保功能 学习要求 掌握 ①常用抗糖尿病药物的分类；②各代表药物的药理作用及应用；③胰岛素的适应症及不良反应。 熟悉各类代表药物的作用机制。 了解新型降血糖药物的作用及应用。 【临床应用】 ◇轻、中度Ⅱ型糖尿病，尤其胰岛素 耐受的肥胖者 ◇与胰岛素和/或磺酰脲类合用于中、 重度 患者，以减少胰岛素用量 【不良反应】 ◇乳酸型酸中毒，苯乙福明发生率高 ◇食欲下降、恶心、腹部不适等 胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较 降 血 糖 作 用 胰岛素 磺酰脲类 双胍类 临 床 应 用 胰岛功能尚存者 有效 有效 有效 正常人 有效 无明显作用 有效 胰岛功能丧失者 有效 无效 有效 时间、强度 强 较强 较弱 治疗糖尿病 Ⅰ型 Ⅱ型其他治疗未控制者 应激状态者 有急性/严重并发症 胰岛功能尚存NIDDM经饮食控制无效者（需Ins40U/日） 轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效 其他 极化液防心律失常 氯磺丙脲治疗尿崩症 罗格列酮(文迪雅)、 吡格列酮 曲格列酮、环格列酮、恩格列酮 胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类 【药理作用及机制】 改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖 改善脂肪代谢紊乱 对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治 改善胰岛B细胞功能 具2，4-二酮噻唑烷结构的噻唑烷酮类化合物 ，thiazolidinediones，TZD)，也称格列酮类化合物 机制：可能与竞争性激活过氧化物酶增值体受体 调节胰岛素反应性基因的转录有关。 过氧化物酶增殖体受体? （PPAR? ） PPAR? 是一类由配体激活的核转录因子，具有转录调控作用。 能介导脂肪酸、过氧化物酶增殖剂产生多种效应而得名。 与脂肪细胞分化、肥胖及胰岛素抵抗关系密切。 主要分布在脂肪、骨骼肌和肝脏等组织中，控制着多种与葡萄糖和脂肪代谢有关的胰岛素敏感基因。 PPAR γ激活后通过以下途径改善INR： ①活化的PPARγ与一些核蛋白形成复合物，导致脂肪细胞产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性； ②增强胰岛素信号传递；罗格列酮尚可增加胰岛素受体的数量； ③降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子?的表达； ④改善胰岛B细胞功能； ⑤增加外周组织葡萄糖转运体1及4等的转录和蛋白合成。 【临床应用】 主要用于产生胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病 较安全，低血糖发生率低 嗜睡、肌肉骨骼疼痛、头痛、消化道症状等 曲格列酮有肝毒性 【不良反应】 阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇 【药理作用】： ↓小肠中α-葡萄糖苷酶的活性→淀粉分解为葡萄糖的速度↓ 吸收↓ ,同时不↑Ins分泌,可降低病人餐后血糖 【临床应用】 1）轻II型在饮食治疗基础上加用； 2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。 3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者 【不良反应】胃肠道反应 α-葡萄糖苷酶抑制剂 瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙） ◇氨甲酰甲基苯甲酸衍生物 ◇第一个餐时血糖调节药,餐后0.