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每月药物快讯-2014 年5 月 FDA 批准 ZYKADIA 治疗 ALK+ 非小细胞肺癌 Novartis 公司 Zykadia(TM) （ceritinib, LDK-378 ）治疗ALK 酪氨酸激酶受体阳性（ALK+ ）转移性非小 细胞肺癌（NSCLC ）患者（克唑替尼治疗时进展或无法耐受）获得了 FDA 批准。对 163 例克唑替尼治 疗时疾病进展或不能耐受其治疗的转移性 ALK+ NSCLC 患者实施的关键性研究中，复治患者的总缓解率 是 54.6% ，缓解持续时间中位数是 7.4 个月。发生率至少为 25% 的不良事件包括腹泻、恶心、转氨酶 升高、呕吐、腹痛、疲劳、食欲减退及便秘。ALK 抑制剂 Zykadia 于 2013 年 3 月获得了 FDA 突破 性疗法认定（见 2013 年 3 月 18 日《汤森路透药物新闻》）。已向欧盟递交了监管申请，其他地区的 申报也在准备之中。Zykadia 治疗复治和首治 ALK+ NSCLC 患者的 II 期和 III 期试验正在进行之中 （ClinicalTrials.gov 标识号 NCNCNC和 NC） （Novartis 新闻稿）。 JUBILANT BIOSYS 公司鉴定出针对突变EGFR 的化合物 JIEM-0186 和 JIEM-0235 是 Jubilant Biosys 公司鉴定出的同一系列化学品中的两个小分子，作用是表 皮细胞生长因子受体 (EGFR) 抑制剂，对 EGFR-活化和耐药突变具有活性。JIEM-0186 对野生型和 L858R/T790M 突变 EGFR 的 IC50 值分别为 0.036 和 0.0106 。还观察到具有激酶选择性，0.5 mcM 时仅对 97 种激酶中的 12 种表现出 70% 抑制力。JIEM-0186 对携带野生型 EGFR （ 200 倍）细 胞表现出选择性，并可诱导 L858R/T790M 突变 EGFR 非小细胞肺癌 (NSCLC) NCI-H1975 细胞凋 亡。NCI-H1975 肿瘤异种移植物模型中，JIEM-0186 抑制了 EGFR 自磷酸化，效应与暴露量相关。在 这种模型中，治疗 10 天肿瘤明显缩小，对体重无影响。未见对野生型 EGFR 裸小鼠皮肤内 pEGFR 水平有作用。带有 EGFR-活化突变的人肺腺癌 HCC827 肿瘤异种移植物的小鼠中，与厄洛替尼治疗相 比，JIEM-0186 治疗 10 天的肿瘤消退与其相近或更多。JIEM-0235 在 NCI-H1975 肿瘤异种移植物模 型中也有活性，表现出良好的理化性质和药动学性质，但并未形成 GSH 加合物 (Sivanandhan, D. et al. 105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 5-9, San Diego) 2014, Abst LB-232) 。 OXPHOS 抑制剂：一类新型肿瘤治疗药 急性髓样白血病和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤肿瘤，以及治疗后的残存肿瘤，存活都有赖于氧化磷酸化 （OXPHOS ）。因此，抑制这类肿瘤中的线粒体复合物 I 是条独特的治疗途径。美国德州大学安德森癌 症中心研究人员开发了一系列新型高效复合体 I OXPHOS 抑制剂 (IC50 10 nM)，包括 IACS-10759。 IACS-1131 的优化造就了 IACS-10759，在小鼠、大鼠、犬和食蟹猴种表现出良好的药动学性质，口服 生物利用度极佳 ( 90%)，清除率适中，半衰期长。hERG 功能测定中，IACS-10759 的 Qpatch IC50 值 30 mcM。活体内研究中 IACS-10759 治疗诱发了糖酵解缺陷 NB-1 肿瘤异种移植物的消退， IACS-10759 (5 mg/kg p.o. q.d.) 使肿瘤体积明显缩小，但对体重未表现出任何作用。IACS-10759 对各 系 AML 细胞都有疗效，EC50 值介于 1 – 8 nM。带有 AML 异种移植物的动物中，IACS-10759 (15 mg/kg p.o. q.d.) 治疗动物 100% 存活，最长达 60 天，与赋形剂或 Ara-C (100 mg/kg 2 x q.w. i.p