β-内酰胺类抗生素幻灯片1.pptVIP

第三十六章 β-内酰胺类抗生素 内蒙古医学院药学院 常福厚 β-内酰胺类抗生素(β-lactm antibiotics)系指化学结构中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。 其抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好。 这类抗生素共分三大类:青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。其抗菌机制均系抑制细菌细胞壁的合成。 第一节 青 霉 素 类 青霉素类(penicillins)自40年代投入使用以来，一直是应用广泛和重要的一类抗生素。 青霉素类的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸(6-amino-penicillanic acid,6-APA)及侧链组成，6-APA是由一个噻唑环(A)连结β-内酰胺环(B)组成，β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。 侧链上的R经化学结构改造接上不同基团，形成各种半合成青霉素类。见图36-1。 这类半合成青霉素类由于具有不同的侧链结构，因而在抗菌活性、药理学特性以及对灭活青霉素的酶(β-内酰胺酶)的敏感性都有很大的差别。 一、天然青霉素 青霉素 pemicillin G，又名苄青霉素benzyl penicillin 是从青霉菌培养液中提得。青霉素G钾或钠盐的干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而仍保留抗菌活性。但溶于水后则极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子等分解破坏，且不耐热，在室温中放置24h，大部分降解失效，故应在临用前配成水溶液，并立即用完 【药动学】 口服易被胃酸破坏，吸收少而不规则，肌内注射吸收迅速而完全，0.5h达血药浓度峰值，主要分布于细胞外液，并能广泛分布于全身各处，但在各部位、组织中的浓度有较大差别。 青霉素G约60%与血浆白蛋白结合，肝、胆、肾、肠道、精液;关节液及淋巴液中均有大量分布,青霉素脂溶性低，进入细胞内较少。房水与脑脊液中含量也较低，但脑膜炎症时较易进入，一般可达相当于血浆5%的浓度，因此对于敏感菌株有显著效果。 【药动学】 青霉素主要以原形迅速经肾排泄，其中10%经肾小球滤过排出，90%经肾小管分泌排出， t1/2为0.5h，无尿患者可延长达10h。丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌，从而阻碍青霉素及酸性代谢物等自肾排出。两药合用时能提高青霉素的血药浓度，延长维持时间。 【药动学】 为了延长青霉素的作用时间还可采用复合混悬剂如普鲁卡因青霉素(Procainepenicillin G)，苄星青霉素(benzathinepenicillin G;长效西林bicillin)，它们肌注后在注射部位缓慢溶解吸收，前者一次肌注40万u可维持24h，后者一次肌注120万u可维持15天，但二者血药浓度低，只用于轻症病人或风湿病患者预防细菌感染。 【抗菌谱及临床应用】 青霉素主要作用于革兰氏阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素G不敏感。青霉素对阿米巴原虫、立克次体、真菌及病毒完全无效。 青霉素为治疗溶血性链球菌感染，敏感葡萄球菌感染，草绿色链球菌感染，肺炎球菌感染，革兰氏阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体，梅毒螺旋体;回归热螺旋体及放线菌病等的首选药。 【抗菌谱及临床应用】 革兰氏阴性球菌中，青霉素G对脑膜炎双球菌有效，但青霉素G不能根除脑膜炎球菌的带菌状态，因此不宜用于流行性脑膜炎的预防。 在已知流行株对磺胺类敏感时，可采用SD或SMZ 。如为耐SD菌株则宜用利福平。 而越来越多的淋球菌对青霉素产生耐药。 此外，还可用于预防感染性心内膜炎的发生。在治疗白喉及破伤风时，因青霉素对其所产生的外毒素无效，应合用相应的抗毒素。 【抗菌作用机制】 青霉素与其他β-内酰胺类作用机制均相似。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)，系为分子量4~12万的膜蛋白，高分子量PBPs(6万以上)是球菌的主要PBPs，低分子量(6万以下)是杆菌的主要PBPs。 【抗菌作用机制】 不同细菌PBPs种类及数量有很大差异。 例如，金黄色葡萄球菌有4种PBPs，而大肠杆菌至少有7种PBPs， β内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性的与酶活性位点共价结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁的合成，以达到杀灭细菌的作用。 细菌对β内酰胺类的敏感性主要是由于其PBPs对这类药物具有高亲合力。尽管结合是共价的，但各种PBPs与不同β-内酰胺类的亲和力有所不同。 大肠杆菌E的高分子量PBPs(PBP la和1b)包含有与肽多糖合成有关的转肽酶，而其它的PBPs对维持细菌杆状形态和菌体分裂间隔形成是必需的。 【抗菌作用机制】 PBPs中最重要的一种PBP即为转肽酶，转肽酶的抑制导致球形细胞形成，并迅速溶解。然而其他的PBPs