抗抑郁药作用新机制研究进展.docVIP

　　抗抑郁药作用新机制研究进展 【关键词】 抗抑郁药; 抑郁症 随着多种应激因素的加剧,抑郁症已成为 现代 社会 的常见病,严重危害着人类的身心健康。近年来,随着对抑郁症病理生理改变认识的逐步深入,抗抑郁药作用机制的 研究 也取得了一些进展。传统的单胺递质 理论 和受体理论已不能充分解释抗抑郁药的临床效应滞后现象,而一些新的作用机制则越来越引起人们的重视。笔者就抗抑郁药作用新机制的研究现状作一综述。 1刺激产生神经营养因子 1.1脑源性神经营养因子(BDNF)的产生BDNF属神经营养素家族,不仅对神经元 发展 过程中的分化和成长至关重要,同时也对成人大脑内神经元的存活和功能起着重要的作用。BDNF通过与它的受体TrkB结合,激活参与神经营养因子作用的磷脂酰肌醇3激酶/Akt(PI3k/Akt)、Ras促丝裂素激活蛋白激酶(Ras/MAPK)等信号转导途径[1]。急、慢性应激均可导致海马锥体细胞层、齿状回、杏仁核以及新皮层的BDNF的水平下降,这将导致海马神经元的萎缩和丧失及海马结构的改变。抗抑郁药的慢性 治疗 可使BDNF及其受体TrkB的表达上调并延长表达,加强海马神经元生成,促进神经元分枝并阻止其萎缩。 锂盐是治疗躁狂抑郁症的主要药物之一。Fukumoto等发现,连续14 d或28 d给予锂盐后,大鼠海马和皮层BDNF表达显著增加[2]。Mai等进一步阐明了长期使用锂盐可通过调节GSK3β的途径来上调BDNF的表达[3]。另有报道,给予20 d抗抑郁药米帕明(15 mg/kg)、反苯环丙胺(7.5 mg/kg),均可以提高海马BDNFmRNA的表达水平[4]。深入的研究表明,抗抑郁药对BDNF表达的调节与所给药物、给药时程、末次给药后的不同时间点等因素有关。连续给药14 d(每日2次),在末次给药后4 h,反苯环丙胺和氟西汀使大鼠海马BDNF基因表达下降;而在末次给药后24 h,反苯环丙胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林使BDNF基因表达增加。单次给药后4h,反苯环丙胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林使大鼠海马BDNF基因表达降低;但在给药24 h后对BDNF基因表达无明显 影响 [5]。抗抑郁药需要给药一段时间才能使脑BDNF水平逐渐升高,这也解释了临床上使用抗抑郁药数周才起效的原因。然而,与之相矛盾的是,Kost等的研究发现米帕明、氟西汀、文拉法辛和NMDA受体拮抗剂neramexane等几种抗抑郁药的联合 应用 有抗抑郁效应,且疗效强于各药单独应用,但联合用药时并没有增加BDNF的表达[6],提示BDNF表达提高可能不是抗抑郁药有效的必需标志。因此,BDNF在抑郁症中的作用还需进一步的研究。 1.2加强胶质细胞性神经营养因子(GDNF)的表达和释放GDNF是参与神经元存活和神经保护的另一种重要的神经营养因子。近来有研究发现,给予阿米替林、氯米帕明、米安色林、氟西汀、帕罗西汀等药物能增加C6成胶质细胞瘤细胞GDNF mRNA表达和GDNF释放,并呈时间和浓度依赖性[7],提示GDNF可能是抗抑郁药作用的一个靶点。 2对谷氨酸(Glu)和γ氨基丁酸(GABA)系统的调节 2.1对Glu受体的调节作用Glu是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质,能激活多种不同的促代谢型和促离子型受体而发挥多种生理功能。其中,N甲基D门冬氨酸(NMDA)受体介导的生理功能起着关键作用,它对神经保护、神经再生、神经退化、长时程增强以及记忆均有重要的作用[89]。海马内绝大多数神经元都属Glu能神经元,应激和抑郁均可导致糖皮质激素(GC)水平升高,过量的GC使Glu释放增加,并抑制Glu在突触间隙内被重摄取,从而引起Glu在细胞外大量聚积,过量Glu继而激活神经细胞膜上NMDA受体,使Ca2+ 通道开放,Ca2+大量内流,最终导致神经元变性、死亡[10]。 2.1.1NMDA受体拮抗剂的抗抑郁作用Nacher等报道成年大鼠给予竞争性NMDA受体拮抗剂CGP43487,2 d后就能增加海马齿状回新生成的神经细胞数,7 d后还能促进一些免疫反应性细胞和星形胶质细胞的增殖[11]。另外,有些NMDA受体拮抗剂,在多种动物抑郁模型也显示出抗抑郁效应[12]。近来,还有研究发现,抑郁病人服用NMDA受体拮抗剂氯胺酮,在3 h内,抑郁症状就有明显改善并可持续72 h,有些病人甚至可维持1周[13]。然而NMDA受体拮抗剂促进细胞增殖所作用的细胞内位点和机制仍不十分清楚,尚需进一步研究。 2.1.2情绪稳定剂对谷氨酸系统的影响锂是最常用的情绪稳定剂。长期服用锂盐可促进神经末梢重摄取Glu,降低Glu受体的功能,并减弱由于Glu与其受体结合所激活的细胞内信号级联反应。Hashimoto等报道,在胎鼠皮层神经元中加入一定量的Glu,N