2008年新药研发讲稿(毒理部分).ppt

1、综述资料　　1、药品名称。 2、证明性文件。　　3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。　　5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。 2、药学研究资料　　7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。　　9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。　　10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。　　11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。　　12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。　　13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。　　15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 16、样品检验报告书。　　17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 3、药理毒理研究资料　　19、药理毒理研究资料综述。　　20、主要药效学试验资料及文献资料。　　21、一般药理研究的试验资料及文献资料。　　22、急性毒性试验资料及文献资料。　　23、长期毒性试验资料及文献资料。　　24、过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安 全性试验资料和文献资料。　　25、致突变试验资料及文献资料。　　26、生殖毒性试验资料及文献资料。　　27、致癌试验资料及文献资料。　　28、动物药代动力学试验资料及文献资料。 4、临床试验资料　　29、临床试验资料综述。 30、临床试验计划与方案。　　31、临床研究者手册。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。　　33、临床试验报告。 致突变（遗传毒性） 研究机体遗传物质受外源性化学物质或其它环境因素作用时对有机体产生的遗传毒性作用 试验包括体外和体内检测系统。两者应结合进行研究 体外：细菌回复突变、微核试验、哺乳动物细胞染色体畸变等 体内：骨髓微核、显性致死试验等 生殖毒性试验 评价对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性 研究分为三段 I段（一般生殖毒性）：对成年动物生育力和早期胚胎发育、对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响 II段（致畸敏感期毒性）：妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价对亲体、胚胎、胎仔发育影响 III段（围产期毒性）：胎仔出生前后发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、胎仔发育的影响。 基本思路： 根据用药次数、功能主治和拟用人群，决定是否进行试验 创新药一般可在申报临床研究前先提供II段试验 对于可能只给一次的药，重复给药可不要求。可在较高剂量下缩短给药期。 致癌试验 检测潜在的致瘤性 获得一定相关信息后确定试验 - 最长用药时间、遗传毒性、长毒等 - 长毒可能显示免疫抑制 、激素活性 或对人类是一危险因子 以下情况尤为重要：1）产生的生物学作用与天然产物明显不同；2）由于修饰导致产品结构与天然产物明显不同；3）在人体局部或全身的浓度（即药理学水平）明显增加。 药理毒理评价 三、药理毒理的评价 结果的评价考虑原则 评价要求 -具备药理毒理学研究资格的研究人员 -结合药效和其它研究说明确定拟定的适应证或 功能主治；毒性的无反应/中毒剂量、靶器官 的分析、可逆性和延迟性毒性。难以判断的结 果（种属特异），结合同类药比较分析，推测 可能原因，进行利弊权衡 分析目的 确定或推测与受试药的关系 统计学与生物学意义 统计学不完全等于生物学意义 重视个体结果分析 新药无明显特点- 安全、疗效、顺应性 立题依据不成立- 如减毒，增效，速效 组方不合理- 新的毒性问题 缺乏利弊权衡 - 可能增加病人的危险性（安全窗窄） - 需长期使用，毒性大，并有可替代的药 - 疗效无明显优势且病人顺应性差， 如注射给药- 轻症、慢性病 利 药效特点（新的机制/生物利用度…） 毒性特点(减低/靶器官毒性降低…) 顺应性好、使用方便、经济 弊 药效不确定或不如已有上市药品