版GMP无菌制剂实施指南.doc

14.6过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤进行选择和验证。 抽样进行滤出液质量确认，例如：pH、内毒素、总TOC和洁净度 抽样进行湿热灭菌耐受测试 推荐 推荐 工艺验证 细菌截留 需要 可选 溶出物 需要 需要 化学兼容性 需要 可选 产品润湿的完整性 可选 可选 吸附 评估 评估 很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45μm的过滤器、0.2μm的微生物污染控制过滤器，甚至0.2μm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。 14.6.1除菌级过滤器的验证/细菌截留 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 附录1 无菌药品 第九十条 对可最终灭菌的产品不得以除菌过滤工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22(m（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 第九十一条 与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装点。 第九十三条 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。 过滤工艺应经过验证，验证中应确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应有记录并进行调查，调查结果应归入批记录。 第九十四条 同一规格和型号的过滤器，应经过验证确定其使用时限。 编者理解：在这里法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器”。达到此要求后，除菌过滤法中的其它无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。 而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验证过程中考虑并确证。 【背景介绍】 除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22um（或者0.2um，两种没有区别）。当膜过滤器在1960年代出现在市场上时，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens）进行挑战确认。在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经.45um过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104～106/cm2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导致ASTM F-838标准的出台，该验证除菌级过滤器的标准方法。因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径孔径的对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。 通常，除菌级过滤器指在工艺条件下每cm2有效过滤面积可以截留107（colony forming unit, 集落形成单位）的缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta, ATCC 19146）的过滤器。 【技术要求】 A. 除菌级过滤器的细菌截留验证 细菌挑战实验验证过滤器滤膜的级别并采用有代表性的挑战微生物证明其从某产品或该产品家族中完全去除微生物。除菌级过滤器的验证需要考虑两个主要因素： 滤膜级别，使用可适用的标准化试验或类似的方法以细菌挑战的方式进行。 由过滤器的使用者或指派的实验设施（例如，过滤器的生产者或合同实验室），使用有代表性的微生物，证明可以完全去除每个产品或产品家族中的微生物。应建立针对每个产品组的科学解释并可能需要在实施验证前经合适的监管机构审查。 这两种过滤器测试理念是不能互换的，并应当被独立验证。这些测试的目的是为了证明过滤生产过程产生无菌的滤出液。 B. 影响细菌截留的因素 可能影响细菌截留的因素：类型结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布厚度决定缺陷假单胞菌可以作为相关微生物10CFU/100ml）影响过滤除菌工艺的设计和效能；还应考虑潜在的因产品配方或工艺条件影响微生物的细胞大小或其它生理和形态学特性，从而造成微生物的情况 流体组分（配方、表面活性剂、添加剂） 流体性质