药物多晶型-2011精要.ppt

药物多晶型及其研究进展 2011-10 引子 2010.04.22 《中国医药报》 ?/html/201004/2288/4402.htm 药品研发：全面考虑多晶型问题 ——熊光明 （国家食品药品监督管理局药品审评中心） 编者按 — 多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。 近年来，有些企业在药品的多晶型研究上下工夫，挖掘出了一些拥有自主知识产权的产品。 药物的不同晶型可能影响药品的安全有效性和质量可控性 因此，在药品研发中应全面考虑药品的多晶型问题，应当针对其不同情况采取相应的措施。 多晶型现象：Polymorphism 一种物质能以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象 。 又称同质多象或同质异象 。 1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系 ，是在较低温度下形成的，文石属于正交晶系，是在较高温度下形成的。 1912 年 M.von劳厄发现X射线衍射后，就可以从晶体结构的角度认识多晶型现象。 组成相同、晶体构型不同的物质叫作多晶型体，它们可通过相变而彼此转变。 单晶硅和多晶硅都是由元素硅形成的，但它们不是多晶型体，因为它们的晶体构型相同，只是晶体尺寸不同。 药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。 一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。 FDA行业指南-药物固体多晶型 美国健康和公共卫生服务部 食品药品管理局 药品评审和研究中心 仿制药办公室 2007 年 7 月 化学，制造和控制信息 术语定义：多晶型和多晶现象 本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化形式和水合物形式，具体如下： 晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态； 无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。 溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂是水，那么溶剂化形式就指水合物形式。 如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。 固体药物存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。 存在多晶型现象的药物： 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。 如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。 多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制备、原料药及制剂的稳定性、制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。 比如： 不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同； 不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺； 不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。 同一药物不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同影响。 药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品的质量可控性、安全性和有效性。 药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。 区分不同形态 固体药物有结晶型和非结晶型(无定形)之分。 构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。 无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。 若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。当该溶剂为水时(即含有结晶水)，通常称为水合物。 药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。 同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。 晶型与结晶形态(晶癖)的区别 前者由晶格中分子的排列来决定 后者是指所形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。 晶癖 Crystal Habit 指特定晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。 晶癖主要与晶体的晶格周期与晶体对称性相关，亦与晶体内原子的特殊排列相关。 如石英单晶有强烈倾向生成由六方双锥与六方柱两种形状晶面组成的矩形，易长成棒状或针状的晶体预示着棒的方向晶体将有较短的周期； 而对于片状的晶体，往往片的法线方向会有较长的晶体周期，食盐或天然盐湖中的NaCl的晶癖是立方体，但水溶液加入尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。 这表明：杂质或介质等可对晶癖施加影响。 抓住问题关键 ?一种药物可能存在许多种晶型 但某些晶型可能不易形成或得到 而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成 因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备以及原料药和制剂贮藏过程中可能形成的晶型。 对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原料药及制剂稳定