大黄酰甘氨酰甘氨酸的合成.pdfVIP

4 麓 期 ANHUIC安HEM徽IC化AL工：9USTRY VAo1p．4r02．0．N1o4．2 · 科研与开发 · 大黄酰甘氨酰甘氨酸的合成 云迪，刘敬茹，吴亚先，何黎琴 (安徽中医药大学药学院，安徽合肥230031) 摘要：目的：合成大黄酰甘氨酰甘氨酸并对其合成工艺进行优化。方法：以大黄酸为原料，制成酰氯后与甘氨酸甲酯反应得大黄酰甘氨酸 甲酯，酯基水解得大黄酰甘氨酸，再与甘氨酸甲酯在DMAP／EDCI作用下生成大黄酰甘氨酰甘氨酸甲酯，最后水解得大黄酰甘氨酰甘氨 酸。结果与结论：设计并合成了大黄酰甘氨酰甘氨酸，目标化合物经IR、H—NMR、MS等方法验证 ，同时优化了合成工艺，总收率达41．9％ (以大黄酸计 )。 关键词：大黄酸；甘氨酸甲酯盐酸盐；合成 doi：10。3969~。issn．1008—553X．2014．02．006 中图分类号：TQ225 文献标识码：A 文章编号：1008—553X(2014)02—0014—04 大黄醇爱(Rhein，4，5一Dihydroxyanthraquin0ne-2- 化合物，为大黄酸衍生物的进一步研究打下基础。 carboxylicacid，RH)属单蒽核类 1，8一二羟基蒽醌衍生物， 1实验部分 是大黄、何首乌、虎杖等多种中药的主要活性成分之一， 1．1仪器与试剂 具有降脂减肥、抑菌、保肝、抗纤维化、抗炎、抗肿瘤等多 WRS一1B数字熔点仪(中国上海索光光电技术有限 种药理作用 。近年来的研究表明，RH对小鼠黑色素 公司)；LCQAdvantageMAX液质联用质谱仪 (美国 瘤、艾氏腹水癌 、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞等多种 Finnigan公司)；NicoletAvatar370DTGS型红外光谱仪 肿瘤均有一定的抑制作用，且作用机制多样，可抑制肿 (美国ThermoElectronCorporation)；AV300型核磁共振 瘤细胞的增殖 ，诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤血管生 仪(德国Bruker公司，溶剂为氘代氯仿 ，TMS为内标)； 成，遏制肿瘤细胞转移及逆转肿瘤细胞的多药耐药性 。 薄层硅胶 GF254板(100×100mm)。 大黄酸毒性低，安全性高，又具有抗肿瘤作用，为研发大 大黄酸(含量98％，西安小草植物科技责任有限公 黄酸类抗肿瘤药物提供了良好的前景。但由于大黄酸抗 司)；甘氨酸甲酯盐酸盐 (自制 ，参照文献I1]】制备)，其它 肿瘤活性不够高，水溶性差，生物利用度低，很难应用于 试剂均为分析纯或化学纯。 临床。因此，通过对大黄酸的结构进行修饰以增强其抗 1。2合成部分 肿瘤活性，提高其水溶性和生物利用度 ，是药学工作者 1．2．1实验原理 关注的重点。 以大黄酸为起始原料，与SOC1反应制得大黄酰 氨基酸是构成蛋白质的基本元件，同时参与细胞 内 氯，然后以三乙胺为缚酸剂 ，与甘氨酸 甲酯反应得大黄 许多重要的代谢途径，并且具有重要的生理功能。肽是 酰甘氨酸 甲酯 ，经水解得大黄酰甘氨酸 ，再在 由氨基酸缩合而成。研究表明，以肽为载体，可以增加药 DMAP／EDCI作用下，与甘氨酸 甲酯反应生成大黄酰甘 物的抗肿瘤活性及其对肿瘤细胞的选择性 。二肽是由 氨酰甘氨酸甲酯，水解即得到 目标产物大黄酰甘氨酰甘 两个氨基酸缩合而成，研究结果显示 ，在活性分子中引 氨酸。合成路线见Schemel。 入二肽不仅不会产生毒性和免疫活性，反而可以增强药 1．2．2实验步骤 物的吸收；以二肽为载体，一方面可使抗肿瘤药物具有 1．2．2．1大黄酰甘氨酸甲酯(3)的制备 靶向性 ，另一方面可提高药物的生物利用度，增强其抗 取大黄酸(142mg，0．5mmo1)，SOC128mL于5OraL圆 肿瘤作用i1。基于此，本文拟将二肽甘氨酰甘氨酸与大