03药用辅料相容性研究及安全性评价.pptVIP

Page * China Pharmaceutical University * * China Pharmaceutical University 药用辅料相容性研究及安全性评价 周 建 平 中国药科大学 一、概述 二、药用辅料相容性研究与案例 三、药用辅料安全性评价与案例 四、展望 内 容 提 要 一、概述 1、基本含义 系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂。 是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质（包括制备过程中）。 2、基本要求 对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；与药物成分之间无配伍禁忌；不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响等 且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。 一、概述 3、基本分类（复杂） 按给药途径（安全性评价更关注！） 1）外用（皮肤、腔道、眼用等） 2）内服（胃肠道、pH、酶等） 3）注射（肌注、静注、脊髓腔等） 按制剂中作用（相容性研究更关注！） 崩解剂、润滑剂、稳定剂…… 等等 其他分类 1）按来源和方法：天然、合成、半合成；单/共聚物 2）按性能和特性：生物降解等；有机、无机…… 等等 一、概述 4、基本功能与作用 1）赋形、充当载体、提高稳定性 2）增溶、助溶、缓控释等重要功能 3）是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分 5、使用目的和要求 1）目的：保证制剂成型与符合药品标准；保证与提高药品安全、有效、稳定；存储、运输、携带、使用方便等 2）要求：科学、合理、安全（种类、规格、用量等） 二、药用辅料相容性研究 总体内容 1、辅料与药物（已达成共识） 2、辅料与辅料（有待进一步加强“功能化”） 3、药物与药物（复方制剂的配伍基础）+辅料（与1相似） 研究方法 1、文献资料（仅参考！质量差异问题！） 2、配伍预试验（高温、高湿、强光）：常用但仅简单混合 3、工艺预实验（成型性研究、溶出度与释放度等）：可提速！ 4、动物预实验（刺激性、过敏性、溶血性等）：可防止重大事件！ 二、相容性研究 评价方法 物理、化学、生物学：相互依存、制约、完善！ 1、物理相容性：以制剂外观、成品率为指标，以生产工艺是否顺利完成为评估为核心 2、化学相容性：以有关物质、含量等为指标，以药物化学稳定性研究为核心 3、生物学相容性：以有效性、毒性（一般/特殊）、过敏性等为指标，以药品安全性评价为核心（可部分归纳在安全性评价范畴） 二、相容性研究案例 1、（物理、化学)相容性研究： 常见过程 辅料+药物→混合均匀→置高温、高湿、强光→5、10天取样测定（外观、吸湿量/结晶水、有关物质、含量、晶型等）→以有关物质等变化为评价指标，确认辅料是否可行！ 存在主要问题 1）评价指标“单一化”、“人为化”、“比例不当”等； 2）缺少制剂制备工艺过程，预测可能有误（如热压灭菌、湿法制粒干燥等） ； 3）多晶型药物常因粉碎、溶剂、制剂机械的工作原理（如热熔挤出等）或工艺参数（如干燥温度、速度等）差异而发生转晶 ☆相容性研究案例 建议： 1）根据初步拟定工艺，设法将工艺因素考虑在内，以提高该实验的科学性和预见性。 如：采用湿法制粒时，可用处方用溶剂润湿、干燥后，再进行物理、化学相容性实验。 2）根据拟用处方组分和制备工艺，采用小试方法进行制剂制备后，再粉碎后作为另一实验组（综合对照组）联合评价。 如：制备片剂、颗粒、微丸或冻干制剂后，再适当粉碎（注意条件） 3）关注多晶型药物的晶型变化条件（温度、湿度、粉碎撞击、冷冻和升华速度），测定原料药、制剂和空白辅料的X衍射谱，根据图谱的差异性和相似性，评价晶型是否改变。 ☆“功能性”相容性研究案例 粘合剂与崩解剂 两者用量的比例大小，将严重影响到片剂的成型性、崩解度/溶出度、脆碎度等。 阻滞剂与致孔剂： 如EC成膜时，常用油酸和PG作为增塑剂；前者为药物的阻滞剂，而后者为致孔剂。其种类和用量对药物释放 粘附性与流动性 助流剂细粉的粘附性，可在一定程度上填补大颗粒表面的缺损，提高其流动性 三、药用辅料安全性评价 主要内容： 1、一般毒性（共性）：重金属、有机溶剂等 2、特殊毒性（个性）：合成单体、催化剂残留等 3、添加物毒性：稳定剂、抑菌剂等种类、规格、用量等 4、环境、包装等污染：微生物、病原体污染，包装中物质转移等 控制方法： 1、常规检测：砷、灼烧残渣、有机溶剂残留等 2、特殊检测：原子吸收（如铬）、起始原料（如丙烯酸、β-CD）等 3、生物学检测：微生物检查、无菌、热原检查等 4、动物实验：急毒、长毒、一般毒性、三致试验等 安全性评价 评价标准：动物实验为主、限度控制为辅 1、限度控制（已知物质与毒性）： 1）