乳腺癌的内分泌治疗简述.ppt

乳腺癌的内分泌治疗 张子文 乳腺癌的流行病学 乳腺癌发病的影响因素 目前已确定的乳腺癌的危险因素包括：年龄较大，肿瘤家族史，身高，成年人的体重增加，出生时高体重，饮酒，腺体密度高，绝经后激素的使用，还有一些生育相关因素，包括初潮年龄较早，年龄较大的首次妊娠，妊娠次数较少，哺乳史，妊娠间隔时间较长； 一些有利的影响因素：首次妊娠年龄小、多次妊娠、初潮年龄晚、缺少家族肿瘤病史、BMI适中、激素去势的治疗等。 激素的影响在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色 乳腺癌内分泌治疗的历史 1896年 Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移 1939年 Urich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddom用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌 1966年 Jensen发现ER 1971-72 Schally/Guilleman等发现LHRH 1977年 FDA批准三苯氧胺上市 1981年 AG用于治疗乳癌 1984年 甲地孕酮用于治疗乳癌 1990年 诺雷得用于治疗晚期乳癌 1992年 兰他隆上市 1995年 瑞宁得上市 (阿那曲唑片) 2002年 FDA批准瑞宁得用于治疗早期乳癌 乳腺癌内分泌治疗依据 乳腺癌内分泌治疗的影响因素 2005年St Gallen术后复发风险 根据St Gallen术后复发风险度进行辅助内分泌治疗 内分泌治疗方式 药物治疗 乳腺癌内分泌药物治疗作用机理 选择性雌激素受体调变剂（SERMs）分为三类： 1、雌激素衍生物，如三苯氧胺（TAM）； 2、其他非甾体复合物，如雷洛昔芬（ raloxifene ）、 屈洛昔芬；因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺， 故不常用。 3、甾体类复合物，具有极高的抗雌激素作用， 如氟维司群（Fulvestrant）。 TAM 他莫昔芬普遍被应用于绝经前及绝经后乳腺癌患者。EBCTCG在对194例随机抽取的应用化疗以及内分泌治疗的病例证明应用他莫昔芬治疗可使15年乳腺癌复发率从45%下降至33%，每年复发率也下降了41%，同时使乳腺癌死亡率下降了35%，此实验表明应用他莫昔芬应用于绝经前及绝境后女性可以降低乳腺癌的复发风险不依赖于是否进行化疗（EBCTCG，2005）。 在2011年EBCTCG综述了20个实验组他莫昔芬治疗15年后疗效，结果显示应用他莫昔芬可以显著降低患者死亡率（EBCTCG2011）。基于上述结果，还有其他一些标志性的实验如NSABP B-9，B-14，B-20的结果均支持他莫昔芬在内分泌治疗中的金标准地位，尤其是对于绝经前乳腺癌患者，不管是否行化疗。 NSABP B-14显示了应用他莫昔芬进行辅助治疗相比较应用安慰剂治疗，可以使无病生存率从77%上升至83%在绝经前及绝经后ER+、淋巴结阴性患者， TAM 绝经前激素敏感的乳腺癌患者推荐每天应用20mg他莫昔芬，连续5年。 关于短期应用他莫昔芬的研究倾向于使用五年，现在并没有公开发表的证据显示更长的服药治疗会有益处，苏格兰试验以及NSABP B-14显示长于五年应用他莫昔芬并不能使患者获益。 TAM耐药 他莫昔芬的治疗依赖于患者的依从性以及耐药产生的可能。尽管在以上的研究中我们发现了他莫昔芬产生的显著疗效，但是大约有1/3接受辅助内分泌治疗的女性存在肿瘤的复发，年轻的患者更容易产生耐药。 很多的因素都可以导致耐药的产生，像是ER表达量的下降，ER翻译后甲基化磷酸化调控，ER关联的转录因子及共激活子改变，与其他更多的生长因子受体及信号转导系统的串话，例如EGFR、IGF1R、MAPK、PI3K信号转导系统等。 事实上，有大量数据表明，ER+、PR-以及Her-1/Her-2的过表达都预示着他莫昔芬治疗的无病生存率较差。 AIs 芳香化酶抑制剂作为他莫昔芬治疗失败或复发后的另一选择。 芳香化酶抑制剂主要作用原理在于通过阻断芳香化酶，阻止雄激素向雌激素的转化，从而降低了雌二醇在机体中的含量；由于机体内性腺轴的负反馈调节，在绝经前、卵巢功能良好的女性，芳香化酶抑制剂不能起到其预期的作用，卵巢会增加激素的分泌，反而会增高其体内的雌激素水平。在绝经后女性这些药物比他莫昔芬更有效，而且不会增加患血栓性疾病以及子宫内膜癌的风险。 目前应用较为广泛的为第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑以及依西美坦。 AIs 最近的乳腺癌治疗指南推荐绝大多数激素受体阳性的绝经后患者应考虑应用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗，不管是在TAM之前或者是之后应用都适用（ASCO指南）。绝经后乳腺癌患者可选择应用芳香化酶抑制剂在疾病初期5年，或者是在应用TAM2-3年后选用AI，或者是在