依非韦伦相关物质B的合成.pdfVIP

第 41卷，第4期 安 徽 化 工 Vo1．41．No．4 一一 2015年 8月 ANHUICHEMICAL INDUSTRY Aug,．2015 35 依非韦伦相关物质 B的合成 钟晓锋 ，王 瑞，邹 慧，田 磊 (安徽贝克联合制药有限公司，安徽 太和236604) 摘要：目的：合成 《美国药典》中提及的依非韦伦原料药的相关物质B，以加强该药的质量控制。方法：以依非韦伦的合成中间体为起始原 料 ，经过氨基保护、亲核加成、还原、脱保护、关环等一系列步骤合成依非韦伦的乙烯类似物 (s，E)一6一氯一4-(环丙乙烯)一4一(三氟甲基)一 苯并一1，4一二氢恶嗪一2一酮。结果：合成了依非韦伦原料药的相关物质 B，可作为依非韦伦质量控制的杂质对照品。 关键词：依非韦仑 ；依非韦伦相关物质 B；合成 doi：10．3969~．issn．1008-553X．2015．04．013 中图分类号：R978．7 文献标识码：A 文章编号：1008—553X(2015)04—0035—03 依非韦伦化学名为(4S)-6一氯 一4一(环丙乙炔)一4一 测定；高分辨质谱采用Agilent6224TOF—LC／MS测定； (三氟 甲基)一苯并 一1，4一二氢嗯唑一2一酮 ，是一种抵抗 高效液相采用 Agilent1200测定。所用试剂均为市售分 艾滋病毒的非核苷类药物，由美国Merck公司研制且通 析纯或化学纯 。 过美国食品药品监督管理局 (FDA)审批 ，于 1999年 2 2．2 N一(4一甲氧基苄基)一4一氯一2一(三氟乙酰基)苯胺 月在美国首次上市。本品对HIV一1病毒有 良好的抑制 (2)的合成 作用，通过与HIV一1逆转录酶上的特定位点可逆性结 往化合物 1(50g，0．22mo1)的乙腈 (200mL)的溶液中 合，终止RNA和DNA依赖性 DNA聚合酶的活性，从而 加入对甲苯磺酸(0．58g，3．35mmo1)。反应液在氮气保护 阻止病毒复制[1-31。研究显示，依非韦伦在合成中有副产 下加热至 700(2，4一甲氧基苄醇 (34g，0．24mmo1)的乙腈 物产生 ，影响其产品质量，因此各国药典中对药品杂质 (60mL)溶液滴加到上述反应液中，约 lh滴加完毕，后 的控制均有明确规定。 《美国药典USP35版中罗列出 保温反应2h，TLC检测反应完全。降温析出黄色固体， 依非韦伦原料药中的几种杂质，其中就有依非韦伦相关 室温搅拌2h，缓慢加水(200mL)，室温搅拌2h，过滤，滤 物质 B即(s，E)-6一氯一4一(环丙乙烯)一4一(三氟甲基)一 饼用乙腈 ／水 (1：1)洗涤 ，干燥得化合物 (2)65g，收率 苯并 一1，4一二氢恶嗪一2一酮。结构式如下： 84％。HNMR(4OOMHz，CDC13)89．04(s，1H)，7．74(d， J=2Hz，1H)，7-35 (dd，J=2，9Hz，1H)，7．24 (d，J=8Hz， 2H)，6．91(d，J=8Hz，2H)，6．75(d，J=9Hz，1H)，4．43(d， Cl J=6Hz，2H)，3．79(s，3H)。 2．3 (S)一5一氯一oc一(环丙基乙炔基)一2一[(4一甲氧基苯 H 基)甲基】氨基一o一【(三氟 甲基)苯甲醇(3)的合成 为了对依非韦伦原料的质量进行研究和控制，提供 在 (1R，2